不同雙抗血小板療程對冠心病合并房顫PCI術后患者遠期預后的影響*

楊延潔，周慧龍

1.西安交通大學第一附屬醫院心血管內科(西安 710061)；2.陜西省洛川縣鳳棲衛生服務中心(洛川 727400)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)為臨床上常見心血管疾病，冠心病患者經皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention,PCI)術后可合并心房顫動(Atrial fibrillation,AF)，持續房顫可能導致患者心輸出量下降，增加心衰、中風、血栓栓塞等并發癥，對患者預后產生嚴重影響[1]。PCI后應用阿司匹林與P2Y12二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP)受體抑制劑(如氯吡格雷或替格瑞洛等)，即雙聯抗血小板治療(Dual anti-platelet therapy,DAPT)為目前預防PCI術后主要心血管不良事件(Major adverse cardiac events,MACE)的標準治療方案，可預防血栓及心肌梗死或心源性猝死[2-3]。但自DAPT使用以來，優化其療程一直是討論的熱點。目前較多研究[4-6]報道了冠心病患者植入藥物洗脫支架術后DAPT的療程，而關于DAPT治療冠心病合并房顫PCI術后的療程研究甚少。本文主要分析DAPT治療3個月及6個月對冠心病合并房顫PCI術后患者的療效及遠期預后的影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年2月至2018年9月我院收治的冠心病合并房顫患者180例，納入標準：①經冠狀動脈造影證實冠狀動脈狹窄程度≥60%，診斷為冠心病；②心電圖或動態心電圖明確房顫持續超過7 d；③均于住院期間接受PCI術治療，且為非瓣膜性房顫；④本研究符合《郝爾辛基宣言》的要求，患者均簽署知情同意書。排除標準：①有抗血小板藥物或抗凝藥物禁忌證，如血小板減少癥、嚴重出血；②陣發性房顫或由可逆病因引起的房顫經治療未再出現；③接受人工瓣膜置換術或惡性腫瘤患者。本研究共納入180例冠心病合并房顫患者，依據非隨機臨床同期對照研究及患者自愿原則將其分為觀察(n=100)、對照組(n=80)，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究獲得我院倫理委員會批準。

2 治療方法

2.1 PCI術：選擇經橈動脈途徑，按目前操作指南規范進行操作，干預的靶病變參照發病時心電圖與運動負荷心電圖定位變化，急性心肌梗死主要干預罪犯血管。

2.2 對照組：采用雙抗血小板+抗凝3個月，雙抗血小板治療：口服阿司匹林腸溶片(國藥準字J20171021，規格：100 mg)100 mg/d+硫酸氯吡格雷片(國藥準字H20056410，規格：75 mg)75 mg/d或阿司匹林(規格同上)100 mg/d(服用首劑負荷阿司匹林后)+替格瑞洛(國藥準字J20130020， 90 mg/片)起始劑量180 mg/次，之后90 mg/次，2次/d；抗凝治療措施：華法林鈉片(國藥準字H31022123，規格：2.5 mg)起始劑量為10 mg/d，后維持2.5～7.5 mg/d；雙抗血小板治療3個月后調整為，單抗血小板(僅采用阿司匹林，100 mg/d)+抗凝(華法林2.5～7.5 mg/d)9個月。連續治療并隨訪12個月。

2.3 觀察組：采用雙抗血小板(方案同對照組)+抗凝6個月，后改為單抗血小板加抗凝(方案同對照組)6月。連續治療并隨訪12個月。

3 觀察指標 ①比較兩組治療1個月、3個月、6個月、12個月血小板聚集率；②比較兩組治療前、治療6個月時凝血功能，包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)；③比較兩組治療期間MACE事件發生情況；④比較兩組治療期間出血事件發生率。依據2014年房顫指南[7]推薦的HAS-BLED評分對患者出血風險進行評估，高血壓、肝腎功能異常、腦卒中、出血、國際標準化比值(INR)波動、年齡>65歲、藥物(如聯用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥)、嗜酒均各1分，評分≥3分為高危出血風險，在進行抗血小板與抗凝治療時需提高警惕。

結 果

1 兩組血小板聚集率變化比較 觀察組治療前、治療1個月、治療3個月血小板聚集率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療6個月、治療12個月血小板聚集率低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血小板聚集率變化比較

2 兩組凝血功能指標變化比較 觀察組治療前、治療6個月PT、APTT、TT與對照組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組凝血功能指標變化比較

3 兩組MACE事件發生率比較 兩組MACE事件(靶血管血運重建、急性心肌梗死、心絞痛、心源性猝死、全因死亡)發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組MACE事件發生率比較[例(%)]

4 兩組出血事件發生率比較 觀察組治療12個月，出血事件發生率10.00%(10/100)高于對照組2.50%(2/80)(χ2=4.018，P<0.05)。

討 論

冠心病為冠狀動脈血管病變導致血管腔狹窄或阻塞，使心肌缺血缺氧等所致的心臟病，其病因為冠狀動脈粥樣硬化，多發于中老年人、高血壓、糖尿病、肥胖患者[8]，在冠心病患者中易發生房顫，常需應用口服抗凝藥預防缺血性腦卒中[9]。冠心病患者PCI術后予以DAPT對減少心血管不良事件有益[10]，而冠心病合并房顫患者PCI術后需同時使用抗凝藥物，這會增加患者出血風險，若停藥或未使用口服抗凝藥則會增加罹患缺血性卒中的風險，停用任何一種抗血小板藥物也會增加支架內血栓、心肌梗死與靶血管再次血運重建等MACE風險，尤其是新型口服抗凝藥及ADP受體抑制劑如替格瑞洛的廣泛應用，上述藥物聯合應用的臨床試驗數據仍不足，使問題較復雜，此外雙抗血小板聯合抗凝藥有關研究的設計、使用抗血小板藥物與口服抗凝藥物的適應癥、DAPT持續用藥時間等仍各不相同[11-12]，因此分析雙抗血小板的療程對冠心病合并房顫患者PCI術后預后的影響有積極意義。

本研究顯示，觀察組治療前、治療1個月、3個月血小板聚集率與對照組比較差異無統計學意義，而觀察組治療6個月、12個月血小板聚集率低于對照組，表明延長雙抗血小板治療療程至6個月，有利于降低遠期血小板聚集率，提高治療效果。阿司匹林聯合一種ADP受體拮抗劑DAPT為目前冠心病患者PCI術后預防不良心血管事件的標準治療方案。安兆威等[13]的研究也表明，老年冠心病患者支架術后連續采用雙抗血小板治療12個月，其發生血小板聚集、血栓事件的風險較低。本研究也發現，觀察組治療前、治療6個月PT、APTT、TT與對照組比較差異均無統計學意義，表明延長雙抗血小板療程不會對冠心病合并房顫患者PCI術后凝血功能造成不良影響，具有一定安全性。

本研究也發現，兩組MACE事件(靶血管血運重建、急性心肌梗死、心絞痛、心源性猝死、全因死亡)發生率比較差異均無統計學意義，因此延長雙抗血小板治療療程并沒有顯著增加冠心病合并房顫患者PCI術后MACE事件風險。既往Elmariah等[14]關于PCI術后DAPT時間的臨床試驗薈萃分析結果表明，延長(>12個月)或縮短(<12個月)DAPT時間，全因病死率、心源性病死率、非心源性病死率比較差異無統計學意義。錢軍等[15]的研究也發現，與口服抗凝藥(OAC)加氯吡格雷或阿司匹林的雙聯治療相比，三聯抗栓治療(OAC+阿司匹林+氯吡格雷)的冠狀動脈事件風險并未增加，因此認為OAC聯合雙抗血小板治療的益處與安全性相當甚至更好。

既往認為，對于雙抗血小板治療，若患者無出血高風險或無明確出血病史，對于多支病變、合并糖尿病等高風險人群，建議療程越長越好，以減少缺血風險，降低心血管病事件。而近年來研究[16]發現，DAPT可能有降低缺血性腦卒中趨勢，而DAPT聯用抗凝藥物后可能增加出血風險，因此出血風險可能也是限制臨床醫生與患者選擇DAPT聯用抗凝藥物的主要因素，尤其是新型抗凝藥物的如何應用影響療效和安全性，但這并不能說明不能使用該策略。謝誠等[17]的系統評價結果表明，對于支架血栓及心肌梗死，雙抗血小板30個月與36個月的發生風險最低，而對于全因性死亡及嚴重出血，則雙抗血小板3個月和6個月的發生風險最低，建議臨床在為冠心病患者制定藥物涂層支架置入術后最佳雙抗血小板療程時應結合患者個體情況綜合評估其發生支架血栓及出血的風險，對于出血風險較低的患者可適當延長雙抗血小板療程。本研究中，觀察組治療12個月，出血事件發生率高于對照組，表明將雙抗血小板治療療程延長可能會帶來一些不利后果，如增加出血風險，同時也可能導致治療費用升高，因而需綜合考慮患者PCI術后雙抗血小板治療的有效性與安全性，為患者選擇合適療程。當然也有研究[18-19]認為延長DAPT時間可降低包括支架內血栓在內的主要終點事件發生率，且不增加出血風險，本研究結果與之相悖，可能與研究樣本量、研究方法、隨訪時間、隨訪頻率等因素有關。

針對觀察組治療12個月出血事件風險增加，本研究提出以下建議：①對于有消化道出血史或出血風險高的患者，在進行阿司匹林+氯吡格雷+華法林治療同時應采用質子泵抑制劑、組織胺H2受體拮抗劑等保護胃黏膜，繼而減少出血風險；②對于冠心病合并房顫患者行PCI術后使用裸金屬支架(BMS)，除非病變時間過長、血管過細、合并糖尿病等情況可使用藥物洗脫支架(DES)，避免增加術后雙抗血小板聯合抗凝治療時支架內血栓風險。楊軍錄等[20]強調，冠心病合并房顫患者PCI術后抗凝方案應個體化，治療前采用CHADSZ及HAS-BLED評分，充分評估其栓塞風險及出血風險，采取不同方案，提高抗凝效果。

綜上所述，與雙抗血小板治療3個月相比，雙抗血小板治療6個月有助于達到更好的抑制血小板聚集效果，且不影響冠心病合并房顫患者PCI術后凝血功能，不增加MACE事件風險，但延長雙抗血小板療程可能增加出血事件風險，應加以監測并采取干預措施。