主動循環腹腔熱灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液效果觀察*

劉瑞麗，劉小紅，李會榮，雷 靜

1.陜西省寶雞市婦幼保健院婦科(寶雞 721000)；2.陜西省寶雞市婦幼保健院婦女保健科(寶雞 721000)

卵巢癌發病率僅次于宮頸癌及子宮內膜癌，在女性惡性腫瘤中占比第三，其組織學類型較多，但90%左右為上皮性卵巢癌[1-2]。卵巢位置較為隱蔽，早期卵巢癌無典型病癥，診斷難度大且缺乏有效篩查及診斷方式；同時其病情發展快速，超過60%確診患者已處于晚期，多伴有腹膜或遠處轉移，5年生存率低于30%，

是女性惡性腫瘤中病死率第一的疾病[3]。目前，治療卵巢癌方式多為靜脈化療輔助手術治療，雖然手術治療可明顯改善患者病情，但晚期患者腹膜擴散傾向明顯，仍可能留有殘余病灶導致復發，故化療輔助治療十分重要[4]。腹腔熱灌注化療是新型腹腔惡性腫瘤化療方式，通過腹腔灌注管將化療液灌注到腹腔內并維持恒定治療溫度[5]。基于此，本研究采用主動循環腹腔熱灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液，旨在探究其治療效果。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年12月到2017年12月于本院就診的卵巢癌伴腹腔積液患者90例，按隨機數表法分為對照組及觀察組各45例。對照組年齡35～67歲，平均(49.08±4.91)歲；臨床分期Ⅲ期36例，Ⅴ期9例；分化程度G16例，G215例，G324例；病理分型漿液性囊腺癌33例，粘液性囊腺癌5例，透明細胞癌4例，子宮內膜樣腺癌3例。觀察組年齡33～65歲，平均(49.14±4.92)歲；臨床分期Ⅲ期35例，Ⅴ期10例；分化程度G15例，G214例，G326例；病理分型漿液性囊腺癌31例，粘液性囊腺癌6例，透明細胞癌5例，子宮內膜樣腺癌3例。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①經病理檢查結果確診為卵巢癌患者，伴有腹腔積水；②患者及醫院倫理委員會同意該研究。

排除標準：①肝腎功能顯著異常患者；②腸梗阻患者；③近1個月接受抗腫瘤治療患者；④熱灌注禁忌癥患者；⑤精神疾病患者；⑥預計生存期小于6個月患者；⑦合并其他惡性腫瘤患者；⑧嚴重心血管疾病患者；⑨腹腔炎癥病變或嚴重粘連；⑩全身出血性疾病患者；無法耐受化療者；腫瘤細胞累及腸道患者；對所用藥物過敏者。

2 治療方法 兩組患者均進行常規化療方案，治療前給予靜脈推注5 mg托烷司瓊(國藥準字 H20148002，5 mg)預防嘔吐，第1天靜脈滴注紫杉醇(注冊證號 H20110470，5 ml∶30 mg)，劑量135 mg/m2，第2天靜脈滴注順鉑(國藥準字 H20010743，20 ml∶20 mg)，劑量為100 mg/m2，1個療程為21 d，共治療6個療程。觀察組在此基礎上采用主動循環腹腔熱灌注化療：超聲定位后行腹部穿刺，在左上腹及右下腹各置入中心靜脈導管，將左上腹導管與熱灌注機灌注管相連作為入路，右下腹導管與熱灌注機抽取管相連作為出路；液體以加熱、灌注、腹腔保留、抽取順序不斷循環，藥液溫度加熱至43℃，灌注速度150 ml/min，抽取速度200 ml/min，灌注及抽取量以患者感到舒適為原則；灌注藥物使用135 mg/m2紫杉醇及75 mg/m2順鉑，分3次進行灌注，每次間隔3 d，一次治療90 min，灌注結束后注入60 mg順鉑并封管，囑咐患者15 min轉變一次體位，利于藥物均勻分布，24h后引流；1個療程為21 d，共治療6個療程。兩組患者均隨訪時間1年。

3 觀察指標 ①參照世界衛生組織(WHO)對實體腫瘤療效評估標準判斷療效：腫瘤完全消失且維持4周以上評估為完全緩解(CR)，病灶減少超過50%且維持4周以上評估為部分緩解(PR)，病灶減少小于50%或增加小于25%且未發現新病灶評估為穩定(SD)；病灶增加超過25%或發現新病灶評估為進展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%；②參照WHO療效標準判斷腹腔積液療效，腹腔積液消失且維持4周以上評估為CR，腹腔積液減少50%以上且維持4周以上評估為PR，腹腔積液減少小于50%或增加小于25%評估為SD，腹腔積液增加超過25%評估為PD，有效率=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%；③采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后腹水中血管內皮生長因子(VEGF)、癌抗原(CA125)、人附睪蛋白4(HE-4)水平；④統計兩組患者1年生存率；⑤統計兩組患者化療不良反應發生率，根據WHO分級標準分為0～Ⅳ級，分級越高表示不良反應越嚴重。

4 統計學方法 采取SPSS 17.0統計學軟件進行處理，計數型數據采用卡方檢驗，計量型數據采用t檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗，P<0.05表示有統計學意義。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組腫瘤治療疾病控制率(82.22%)高于對照組(62.22%)，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者腹腔積水療效比較 觀察組腹腔積水治療有效率、疾病控制率(73.33%、95.56%)均高于對照組(51.11%、77.78%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者腹腔積水療效比較[例(%)]

3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較 兩組患者治療前VEGF、CA125、HE-4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后VEGF、CA125、HE-4水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

4 兩組患者1年生存率比較 觀察組1年生存率86.67%(39/45)高于對照組66.67%(30/45)，差異有統計學差異(P<0.05)。

5 兩組患者化療不良反應發生率比較 兩組患者化療不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05)，見表5。

表4 兩組患者化療不良反應發生率比較(例)

討 論

近年來，婦科惡性腫瘤發病率日漸增加，其中卵巢癌5年內腹膜轉移率在70%左右，病死率最高。對于卵巢癌發病機制尚未明確，研究者提出卵巢上皮化生學說、卵巢二元論學說、輸卵管起源學說等等[6]。卵巢癌早期常表現為便秘、腹脹、尿頻等癥狀，晚期則表現為腹水、體質消瘦、下腹墜疼感等惡病質表現[7]。卵巢癌轉移主要為局部浸潤及種植播散，常向盆腔及腹腔廣泛種植，故即使行卵巢癌細胞減免術也難以完全清除游離癌細胞，術后復發率較高。目前，術后輔助治療多采用靜脈化療方式，但腹膜內存在血管及腹膜屏障，無法達到有效局部藥物濃度，效果較差，局部用藥逐漸成為治療方式。

鉑類及紫杉醇是傳統化療藥物，其中順鉑是第一代鉑類抗癌藥，在血漿高氯離子環境中無活性，進入細胞則在解離氯離子后與DNA分子中堿基結合，從而破壞DNA結構、功能，最終導致細胞凋亡[8]；紫杉醇則是紫杉烷類抗癌藥，可與β微球蛋白形成穩定結構，在細胞有絲分裂時抑制形成紡錘體，進而阻礙細胞有絲分裂，使細胞無法分化，達到抑制腫瘤發展目的，其親脂性較好，對腎臟損傷較低[9]。

腹腔化療是通過腹腔灌注對盆腹腔內惡性腫瘤進行化療的方式，可提高盆腹腔內局部藥物濃度，增加治療效果；腹腔化療藥物不經肝臟代謝，可延長藥物作用時間，同時抗癌藥在腹膜通過淋巴管回流還可防治癌細胞向淋巴轉移[10]。腹腔熱灌注化療是在腹腔化療基礎上發展而來，通過特定設備加溫藥液，將腹腔灌注、熱療、化療優勢相結合。正常組織與癌組織對高熱耐受性有差異，大部分癌細胞在43℃左右開始死亡，卵巢癌正是熱敏感性腫瘤，正常組織細胞則可耐受至45～47℃。高熱在組織水平可導致腫瘤微血管栓塞，引起腫瘤組織缺血死亡；擾亂癌細胞能量代謝并激活溶酶體，破壞細胞核、細胞質，直接殺滅癌細胞；從分子水平破壞癌細胞膜蛋白并干擾合成DNA、RNA、蛋白質；提高藥物對腫瘤組織滲透性，加強抗癌藥細胞毒性，與化療具有協同作用[11-12]。腹腔熱灌注化療中大容量機械沖洗還可去除游離癌細胞，減少復發可能性。

本研究中觀察組腫瘤、腹腔積液療效更好，可能原因為主動循環腹腔熱灌注化療可保持腹腔內液體持續處于流動狀態，補充腹腔內熱量散失，使腹腔內液體保持在有效溫度范圍內，通過熱療效應殺滅癌細胞，提升療效。王寶娜等[13]研究發現主動循環熱灌注化療治療卵巢癌腹腔積液治療有效率更高。本研究中觀察組腫瘤標志物水平更低，提示主動循環腹腔熱灌注化療殺滅癌細胞更有效，可能是高熱可擾亂癌細胞穩態并破壞DNA、蛋白質等物質合成，更有效殺滅癌細胞，李成浩等[14]研究發現恒溫熱循環灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液腹腔液腫瘤標志物水平低于對照組。本研究中觀察組1年生存率更高，說明主動循環腹腔熱灌注化療可改善患者生存率，可能是主動循環腹腔熱灌注化療提高化療藥物對腫瘤組織滲透性及細胞毒性，同時通過機械沖洗去除游離癌細胞，避免復發，與張彩霞等[15]研究結果相符。

綜上，本研究采用主動循環腹腔熱灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液療效確切，腫瘤標志物水平更低，生存率更高。本研究不足之處在于所選病例數較少，后續將擴大樣本量進一步研究。