華法林聯(lián)合西洛他唑治療預(yù)防糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥支架植入后再狹窄的臨床研究

張雷

（鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥（lower limb atherosclerosis obliterans，LASO）是一組多種因素引起的以下肢動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄甚至閉塞為主要表現(xiàn)的癥候群，合并糖尿病者稱為糖尿病LASO（diabetic lower limb atherosclerosis obliterans，DLASO）。LASO既是動(dòng)脈硬化血管病變的下肢動(dòng)脈局部表現(xiàn)，又是糖尿病大血管并發(fā)癥的常見(jiàn)部位[1]。隨著科技的迅速發(fā)展，微創(chuàng)介入技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，因其具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低、定位準(zhǔn)、療效好、恢復(fù)快及可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療LASO的首選方法[2]。但是，患者伴有血糖與血脂代謝紊亂、血液高凝狀態(tài)及術(shù)中血管內(nèi)皮損傷等危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致術(shù)后再狹窄的發(fā)生不可避免[3]。因此，筆者對(duì)78例血管內(nèi)支架術(shù)后的DLASO患者采用不同抗凝和抗血小板聚集藥物治療，旨在探討不同方案預(yù)防術(shù)后血管再狹窄的療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月—2017年我院收治且血管內(nèi)支架植入治療的DLASO患者78例，男47例，女31例，年齡53～78歲，平均年齡（62.73±4.58）歲。所有患者均無(wú)出血性疾病和凝血機(jī)制異常，無(wú)大動(dòng)脈炎等血管疾病，無(wú)嚴(yán)重合并癥，3個(gè)月內(nèi)無(wú)手術(shù)史。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各39例。兩組患者性別、年齡等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿加入本研究，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

兩組均給予降脂、降壓、降糖等常規(guī)治療。對(duì)照組術(shù)后口服拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021）100 mg，qd，口服西洛他唑（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10960014）100 mg，bid，療程為1年。觀察組給予華法林聯(lián)合西洛他唑治療，口服華法林（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H37021314）1.25～2.5 mg/d，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量，療程6個(gè)月，西洛他唑用法及劑量同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

①術(shù)后6、12個(gè)月采用CT血管造影評(píng)價(jià)靶血管，與術(shù)后即刻比較，支架病變處最小腔內(nèi)直徑（MLD）減少＞50%診斷為再狹窄[3]，統(tǒng)計(jì)再狹窄發(fā)生率（RR）；計(jì)算晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL），即術(shù)后即刻與隨訪末的MLD差值。

②術(shù)前及術(shù)后3、6、12個(gè)月應(yīng)用全自動(dòng)血凝儀（日本SYSMEX公司生產(chǎn)，CS-2100i），采用比濁法測(cè)定血漿D-二聚體（D-D）水平。

③隨訪期間監(jiān)測(cè)并記錄兩組患者的出血事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組支架再狹窄情況比較

術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月，兩組MLD均小于術(shù)后即刻，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后12個(gè)月，觀察組MLD大于對(duì)照組，LLL和RR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 隨訪12個(gè)月后兩組支架再狹窄情況比較

2.2 兩組血漿D-D水平比較

術(shù)后隨訪3、6、12個(gè)月，兩組血漿D-D水平均低于術(shù)前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)前和術(shù)后3、6、12個(gè)月的血漿D-D水平比較

2.3 兩組隨訪期間的不良反應(yīng)發(fā)生率（BR）比較

隨訪期間，對(duì)照組發(fā)生齒齦出血1例，消化道潰瘍出血2例，BR為7.69%，停藥后給予對(duì)癥治療均得到控制；觀察組發(fā)生齒齦出血3例，外傷后出血膝部皮下血腫1例，BR為10.26%，組間BR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.164，P=0.415）。

3 討論

LASO患者因閉塞血管遠(yuǎn)端肢體缺血，引發(fā)患肢疼痛、間歇性跛行，嚴(yán)重者可出現(xiàn)破潰或壞疽，如不積極手術(shù)治療，可導(dǎo)致截肢甚至死亡，而DLASO作為糖尿病重要大血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者截肢的重要原因，有研究報(bào)道截肢率達(dá)45%，1年病死率約25%[4]。支架植入術(shù)能夠快速、安全、有效開(kāi)通已閉塞的病變血管，為目前臨床治療DLASO的首選方法[3]。金京等[5]認(rèn)為，DLASO的發(fā)生與長(zhǎng)期血糖升高、脂類(lèi)代謝紊亂、胰島素等分泌失調(diào)、血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集與黏附力增加及血液流變學(xué)改變密切相關(guān)。另外，周白麗等[6]研究認(rèn)為凝血酶與血小板的相互促進(jìn)作用是血栓形成的兩個(gè)關(guān)節(jié)環(huán)節(jié)。因此，為了預(yù)防DLASO支架植入術(shù)后再狹窄，臨床選用抗凝劑與抗血小板聚集劑聯(lián)合治療。

本研究中對(duì)照組采用拜阿司匹林聯(lián)合西洛他唑治療，其中阿司匹林主要是通過(guò)抑制血栓素A2的生成，進(jìn)而達(dá)到抑制血小板聚集的作用[2]。隨著阿司匹林的臨床廣泛應(yīng)用和臨床研究的不斷深入，國(guó)內(nèi)外學(xué)者[7,8]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者易出現(xiàn)阿司匹林抵抗，并不能達(dá)到抑制血栓形成的滿意效果。本研究中觀察組采用華法林聯(lián)合西洛他唑治療，華法林是臨床應(yīng)用最廣泛常用的抗凝劑，可通過(guò)抑制維生素K還原酶、多種凝血因子及蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生抗凝血作用，進(jìn)而預(yù)防血栓形成[9]，抗凝效果較強(qiáng)，將INR控制在2.4～3.0只需要中等劑量的華法林，且出血事件較低，本研究中觀察組的BR為10.26%，對(duì)照組為7.69%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明華法林的安全性較高。

西洛他唑可通過(guò)花生四烯酸、凝血酶等多物質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，還能擴(kuò)張血管、抑制血管內(nèi)膜增生，已用LASO的治療中，并獲得滿意的療效，但關(guān)于西洛他唑預(yù)防DLASO支架術(shù)后再狹窄的報(bào)道較少[6]。本研究應(yīng)用西洛他唑分別聯(lián)合阿司匹林與華法林治療預(yù)防DLASO支架術(shù)后患者，結(jié)果顯示二者在治療預(yù)防DLASO支架術(shù)后再狹窄中均有一定的作用，但隨訪1年后，觀察組MLD明顯大于對(duì)照組，LLL和RR明顯低于對(duì)照組，術(shù)后3、6、12個(gè)月，觀察組血漿D-D水平均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明西洛他唑聯(lián)合華法林能更加有效地改善DLASO患者血液的高凝狀態(tài)，降低支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合華法林治療預(yù)防DLASO患者支架術(shù)后再狹窄，不僅臨床療效滿意，而且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。