美羅培南聯合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎療效及對相關腦脊液和血清指標的影響

張濤

（開封市兒童醫院神經內科，河南 開封 475000）

化膿性腦膜炎是由于腦膜炎球菌為代表的病原菌侵襲腦血管所致的一種中樞神經系統感染性疾病，以腦膜發生特異性炎癥為主要表現。據流行病學調查顯示[1]，近年來化膿性腦膜炎的發病率高達6.1‰，并具有較高的致殘率及病死率，如不采取有效的治療與護理措施，可導致永久性腦損傷，甚至累及全身各臟器和淋巴結，嚴重威脅患者的身體健康和生命安全。目前，臨床多采用各種強效的抗菌藥物治療化膿性腦膜炎，美羅培南是臨床常用抗菌藥之一，可有效抑制細菌的繁殖，對疾病轉歸具有一定的正面價值[2]。利奈唑胺可通過血腦屏障，近年來在中樞神經系統感染中的應用逐漸增多，且治療效果較好[3]。目前國內就美羅培南聯合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎鮮有報道，故本研究對該方案治療化膿性腦膜炎的治療效果進行前瞻性臨床研究，旨在為后續此類治療實施可行性奠定實踐基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2018年8月我院收治的化膿性腦膜炎患者106例，納入標準[4]：①符合化膿性腦膜炎的相關診斷標準，且經CT、MRI等影像學檢查確診；②腦脊髓液致病菌培養結果顯示為陽性；③自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：①患有其他腦血管意外疾病、全身炎癥性疾病、精神疾病或依從性差者；②對本研究藥物過敏或不耐受者；③合并有嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤或人類免疫缺陷疾病者；④中毒性腦病但腦脊液正常者。按隨機數字表法將研究對象分為對照組和研究組，各53例。研究組男37例，女16例；年齡22～79歲，平均年齡（41.05±7.61）歲；病程2～46 d，平均病程（8.19±1.42）d。對照組男34例，女19例；年齡18～81歲，平均年齡（40.58±7.06）歲；病程2～42 d，平均病程（8.48±1.59）d。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后兩組均給予解痙、降顱內壓、退熱及營養支持等對癥處理，對照組給予美羅培南（深圳華藥南方制藥有限公司，國藥準字：H20113022）靜脈注射治療，20 mg/kg，bid。在此基礎上，研究組加用利奈唑胺（pharmacia&upjohncompany，國藥準字：H20130609）口服治療，1200 mg，qd。兩組治療周期均為4周。

1.3 觀察指標

①比較兩組臨床療效：判定標準參照相關文獻[5]，其中以病癥和體征恢復正常，各項血液和腦脊液等生化指標基本正常為顯效：以癥狀體征消失或明顯緩解，生化指標部分異常為有效；以癥狀體征以及生化指標無變化甚至嚴重為無效。

總有效率=（顯效＋有效）/總例數×100%。

②分別于治療前后，收集兩組患者清晨空腹外周靜脈血3 mL，并做腰椎穿刺，在無菌、密封條件下采集腦脊液2 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測腦脊液和外周血中的腫瘤壞死因子（TNF）-α，采用免疫放射分析法檢測腦脊液和外周血中胰島素樣生長因子（IGF）-2水平，采用全自動生化儀檢測白細胞計數（WBC）含量，儀器由美國貝克曼庫爾特公司生產。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腦脊液TNF-α、IGF-2、WBC比較

治療前兩組腦脊液TNF-α、IGF-2、WBC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組IGF-2高于對照組，TNF-α、WBC低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組腦脊液TNF-α、IGF-2、WBC比較

2.2 兩組外周血TNF-α、IGF-2、WBC比較

治療前兩組外周血TNF-α、IGF-2、WBC比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組IGF-2高于對照組，TNF-α、WBC均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組外周血TNF-α、IGF-2、WBC比較

2.3 兩組癥狀和體征恢復時間比較

研究組意識恢復時間、體溫恢復時間以及腦脊液和外周血中WBC恢復時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組癥狀和體征恢復時間比較

2.4 兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

近年來，隨廣譜抗菌藥的應用，化膿性腦膜炎的病死率已由30%降至10%，但耐藥細菌的株數亦在逐漸增多[6]。既往臨床上多以青霉素或萬古霉素治療化膿性腦膜炎，但肺炎鏈球菌及金黃色葡萄糖球菌等對青霉素的耐藥性極強，以致療效不佳，而后者雖對金黃色葡萄糖球菌具有較好藥力，但長期服用易誘發較多不良反應，不利于患者預后[7]。

美羅培南與微生物細胞壁中的靶向蛋白具有較好的親和力，故具有廣泛的抗菌活性，對厭氧菌和需氧菌均有良好的抑制作用。同時，該藥可通過血腦屏障，在腦脊液和體液中有較高的濃度，抑菌效果更佳。利奈唑胺作為一種具有較強的透過血腦屏障能力的強力抗菌藥，可確保在腦脊液中的有效濃度，以發揮其對快速分裂致病菌的早期殺菌活性，且目前已有較多報道研究應用利奈唑胺治療中樞系統多重耐藥球菌感染。本研究采用美羅培南聯合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎，結果顯示，研究組總有效率顯著高于對照組，癥狀和體征恢復時間均短于對照組，證實美羅培南聯合利奈唑胺能發揮協同、增敏作用，促進病情恢復。

TNF-α是一種可溶性細胞激肽，既可參與腦損傷過程并破壞血腦屏障，亦能夠增強機體對病原體的防御能力，這種雙重作用與濃度密切相關。研究證實，高水平的TNF-α可維持血-腦屏障持續開放，只是致病菌可大量進入蛛網膜下腔，進一步惡化病情，故其表達水平對評估病情發展和預后有重要意義[8]。IGF-2是一種作用于多種組織和器官的多效性細胞營養因子[9]，為腦內層細胞、軸突、樹突生長中的必需因子，有助于神經元存活，抑制腦神經細胞凋亡，促進受損部位組織再生。相關文獻報道，WBC計數增加與疾病嚴重程度相關，可用于評估化膿性腦膜炎的嚴重程度及預后[10]。本研究結果顯示，研究組腦脊液和外周血中TNF-α、WBC均明顯低于對照組，IGF-2高于對照組，提示該治療方案可顯著降低患者的高炎癥反應，進一步促進病情積極轉歸。

綜上所述，美羅培南聯合利奈唑胺治療化膿性腦膜炎的療效顯著，可促進患者盡快恢復正常體溫和意識，這可能與其調控患者腦脊液和外周血中TNF-α、IGF-2、WBC表達水平有關。