瑞舒伐他汀聯合雙聯抗血小板治療不穩定型心絞痛療效及對相關血清指標的影響

朱瑞明

（河南神火集團職工總醫院內科，河南 永城 476600）

不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）屬急性心臟病事件，是介于穩定型心絞痛與急性心肌梗死、猝死間的一種臨床狀態，多表現為持續性心絞痛、胸悶、心悸等癥狀，如不及時診治，可于短期內進展為急性心肌梗死，甚至猝死，嚴重危及患者生命。臨床研究表明[1]，冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂出血后繼發血小板聚集及血栓形成，所造成的血管腔狹窄和冠脈供血不足，與UAP的發生、發展密切相關。因此，常規西醫治療UAP方案主要包括抗血栓、抗血小板聚集活化以及穩定冠狀脈粥樣硬化斑塊等。氯吡格雷與阿司匹林聯合用藥在臨床應用最廣泛，能有效防治動脈粥樣硬化后繼發的血栓形成，但前者在人體中存在基因變異性，且難以在短時間內發揮抗血小板作用，故效果并不理想。瑞舒伐他汀為新一代他汀藥物，現代醫學發現[2]，該藥除降脂作用較其他現有他汀類藥物更強外，亦能降低冠狀動脈急性事件的多向性效應，有利于疾病恢復。本文通過觀察瑞舒伐他汀聯合雙聯抗血小板對UAP患者相關血清指標、斑塊穩定性指標等的影響，旨在探究該方案的可能作用機制，以期為臨床提供用藥依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月—2018年4月我院收治的104例UAP患者，均符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》中相關診斷標準[3]。納入標準：①既往無心臟外科手術史、冠狀動脈介入手術史、心肌梗死史；②美國紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅰ～Ⅱ級；③無合并糖尿病等影響研究的相關疾病；④患者及家屬均了解本研究并同意配合。排除標準：①伴有甲狀腺疾病或者腎上腺皮質增生等內分泌疾病史者；②伴有血液系統疾病或急慢性感染者；③對氯吡格雷、瑞舒伐他汀過敏或伴有影響藥物吸收疾病者；④存在嚴重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者。按隨機數字表法將患者分為研究組及對照組，各52例。對照組男30例，女22例；年齡56～80歲，平均年齡（65.25±7.23）歲；病程3個月～10年，平均病程（5.67±1.13）年；病理類型：惡化勞力性心絞痛26例，初發勞力性心絞痛18例，自發性心絞痛8例。觀察組男33例，女19例；年齡57～81歲，平均年齡（65.36±7.15）歲；病程4個月～11年，平均病程（5.71±1.23）年；病理類型：惡化勞力性心絞痛28例，初發勞力性心絞痛17例，自發性心絞痛7例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

兩組入院后均接受硝酸酯類，β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑等冠心病標準治療，并囑戒煙、合理飲食等，同時對照組予以“二聯”抗血小板治療，即予阿司匹林片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：H20056410；規格：0.5 g/片）100 mg+硫酸氫氯吡格雷片（哈藥集團制藥總廠，國藥準字：H23021186；規格：75 mg/片）75 mg，qd。在對照組基礎上，觀察組加用瑞舒伐他汀鈣片（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H20143338）治療，起始給藥劑量為10 mg，qd，可根據病情追加到40 mg，qd。兩組均連續治療4周。

1.3 觀察指標

①比較兩組臨床療效：參考《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》判定療效，其中以治療后心絞痛硝酸甘油劑量和發作次數均減少超過80%，同時靜息心電圖恢復正常者為顯效；以心絞痛硝酸甘油劑量和發作次數減少50%～80%，同時心電圖ST段回升≥0.05 mV，但未達正常水平者為好轉；以心絞痛硝酸甘油劑量和發作次數減少不足50%，且用藥后心電圖無明顯改善者為無效。

總有效率=（顯效＋好轉）/總例數×100%。

②兩組患者均于治療前及治療后4周抽取晨起空腹外周靜脈血10 mL，抗凝后低速離心并留取上層血清，-40℃低溫下保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗法測定血清中相關指標基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、白細胞介素（IL）-6、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）以及斑塊穩定性指標可溶性CD40（sCD40）、可溶性CD40配體（sCD40L）、五聚素3（PTX3）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）等含量。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料以“`±s”表示，采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組斑塊穩定性指標比較

兩組治療前sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組斑塊穩定性指標比較

2.2 兩組相關血清指標比較

治療前兩組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組相關血清指標比較

2.3 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

UAP是最終引發急性心肌梗死及猝死的主要病因，具有發病急、病情復雜、病情進展快等特點。研究表明[4]，UAP作為急性心肌梗死的前驅表現，基本發病機制是冠狀動脈供血無法滿足心肌需血量，即冠狀動脈粥樣硬化繼而誘發血小板黏附形成血栓，使血管完全性或非完全性閉塞。目前，臨床多采用抗血小板治療方案治療，其中氯吡格雷與阿司匹林雙聯抗血小板治療已在醫學界達成了廣泛共識。但臨床案例研究顯示[5]，仍有部分病人發生再次心血管事件，多數學者認為這與患者對氯吡格雷藥物的抵抗相關。氯吡格雷需通過肝CYP450酶的代謝反應后生成的活性代謝物與血小板的二磷酸腺苷受體P2Y12不可逆性結合后才能起到抑制血小板聚集作用，導致抗血小板作用起效較慢。因此，探尋更為有效的治療方案已成為臨床醫師關注的重點問題。

瑞舒伐他汀是新型他汀類降脂藥物，屬全合成單一對映異構體化合物，不僅可通過阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑以達強效調脂作用，亦能夠增加外周循環中的內皮細胞數量，有效修復并改善血管內皮功能。另外，該藥攝入后可抑制外周血中巨噬細胞活化，調節細胞因子及蛋白分子的表達，以發揮穩定甚至逆轉動脈粥樣硬化進展的作用[6]。本研究結果顯示，治療組臨床療效明顯高于對照組，究其原因可為二者通過不同作用機制發揮協同作用，并有效促進臨床癥狀的改善。動脈粥樣斑塊的不穩定是導致UAP發生的直接原因，故判斷斑塊穩定性可直觀反映UAP患者病情的嚴重程度[7]。sCD40、sCD40L是調節炎癥反應、活化血小板的重要分子，可與單核細胞、內皮細胞、巨噬細胞表面的CD40受體結合，加速斑塊形成并增加斑塊不穩定性，從而促使心血管事件發生，形成惡性循環。PTX3是一種急性期反應蛋白，通常由血管內皮細胞及單核細胞合成，參與機體炎癥反應，且其血清含量可精確反映粥樣硬化斑塊的穩定性，故可作為診斷心血管疾病的標志物。Lp-PLA2在急性心肌梗死患者血清中的含量顯著高于正常人群，推測該指標與缺血性疾病密切相關。本研究比較兩組血清中斑塊穩定性指標含量發現，觀察組sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2表達水平明顯低于對照組，表明瑞舒伐他汀輔助治療可有效增強粥樣斑塊穩定性。

臨床研究顯示[8]，斑塊主要成分為細胞外基質，MMPs具有降解細胞外基質中各種蛋白成分的功能，即可降解除多糖外的幾乎所有基質，故其表達可間接反映UAP患者粥樣硬化斑塊的穩定性以及破裂風險。MMP-2是基質金屬蛋白酶家族的重要成員，參與了UAP的發病過程，能夠明顯促進斑塊中纖維骨架膠原的降解，故其濃度與冠脈內徑的狹窄程度正性相關。MMP-9作為一種炎性因子與冠狀動脈的彈性負性相關，并可通過激活NF-κB信號通路，加速和炎癥相關的冠脈粥樣斑塊的發生與進展，進而導致斑塊破裂并引起心血管事情發生。既往研究指出[9]，炎癥反應與動脈粥樣斑塊的破損或侵襲具有密切聯系，其中hs-CRP是由肝臟合成的一種急性期反應蛋白，在早期頸動脈粥樣斑塊中就有大量沉積，且與斑塊破裂數量呈正相關，同時亦可參與機體局部或全身炎癥反應，是導致心血管疾病的重要獨立危險因素。IL-6是一種多效能前炎性細胞因子，具有促進全身炎癥反應作用，并可通過多途徑參與動脈粥樣硬化形成及斑塊破裂過程，從而破壞粥樣斑塊的穩定性。本研究結果顯示，治療后觀察組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP水平均明顯低于對照組，說明該治療方案可減輕UAP患者的炎癥反應程度、抑制炎癥介質的分泌，有助于提升UAP患者的斑塊穩定性。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合雙聯抗血小板治療UAP的療效顯著，可在一定程度上緩解冠脈的血管炎性反應，提升UAP的斑塊穩定性。但本研究尚存在觀察時間較短、選取樣本量較小等不足之處，故有關該方案治療UAP的有效性仍需循證醫學加以證實。