HAG方案聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效及對患者生存質量的影響

龐迎旭，劉濤，王凱，戴靜，王瓊

（河南省周口市中心醫院血液科，河南 周口 466000）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一種源于造血祖細胞/造血干細胞及多發于中老年人群的血液系統惡性腫瘤，通常表現是一系或/和多系血細胞減少、病態造血等，并隨患者病情不斷進展，晚期可發生嚴重造血功能衰竭或轉化為急性髓系白血病[1]。目前，MDS的治療方法主要為單純化療、免疫調節/免疫抑制治療和造血干細胞移植等，但這些治療措施總體療效并不理想。研究顯示，腫瘤抑制基因的過度甲基化與MDS的發生、發展密切相關[2]，地西他濱是一種可阻止抑癌基因DNA甲基化的DNA甲基轉移酶抑制劑，可通過誘導腫瘤細胞的分化、凋亡而達到殺滅腫瘤細胞的目的。本研究采用高三尖杉酯堿、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子聯合方案（HAG方案）聯合地西他濱治療MDS，并與單獨應用HAG方案治療的患者進行比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年3月—2016年2月我院收治的82例MDS患者，按隨機數字表法分為聯合組與對照組，各41例。對照組男24例，女17例；年齡42～78歲，平均年齡（64.28±8.54）歲；病程2～8年，平均病程（4.16±1.03）年。聯合組男25例，女16例；年齡40～77歲，平均年齡（64.72±9.13）歲；病程1.5～8.5年，平均病程（4.29±1.16）年。入選標準：①患者診斷符合MDS相關標準[3]；②對于本研究的治療方案患者均知情并填寫同意書。排除標準：①哺乳期或妊娠期婦女；②腎臟、心臟等重要臟器功能異常者；③對本研究所用藥物過敏者；④治療依從性較差，不能遵醫囑治療者。兩組病程、年齡等基礎資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予靜脈滴注高三尖杉酯堿（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字：H20031010）1 mg/d，qd，連用兩周，靜脈注射阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20055127）10 mg/m2，bid，連用兩周，靜脈注射粒細胞集落刺激因子（北京四環生物制藥有限公司，國藥準字：S20020052）300 μg/d，qd，連用兩周。治療期間每日復查血常規，當中性粒細胞計數＞5×109/L或WBC＞20×109/L時停用粒細胞集落刺激因子。聯合組于對照組基礎上給予地西他濱（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字：H20120067）15 mg/m2，滴注時間＞1 h，連用5 d。

1.3 觀察指標

①兩組治療后臨床療效；②采用EORTC QLQ-30生命質量測定量表評定患者治療前后生存質量評分[4]，主要包括軀體功能、認知功能、情緒功能、角色功能和社會功能，總分為100分；③觀察用藥治療期間兩組骨髓抑制、肺部感染、血小板減少等不良反應；④所有患者隨訪至2018年1月，記錄患者無病生存和總生存時間。

1.4 治療效果的判定

參照文獻報道評定兩組患者治療兩周后的臨床療效[5]，完全緩解：癥狀消失，三系增生、原始細胞在正常范圍內，外周血≥110 g/L，中性粒細胞≥1.0×109/L，PLT≥11×1010/L，以上數值至少維持1個月；部分緩解：骨髓原始細胞比例與治療前比較減少＞50%，其他條件應達到完全緩解標準；疾病穩定：未達到部分緩解標準，但至少8周以上疾病無進展；無效：患者在治療過程中病情惡化或死亡。

總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件處理數據，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

聯合組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組生存質量評分比較

治療前軀體功能、認知功能、情緒功能、角色功能和社會功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組上述指標評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組生存質量評分比較

2.3 兩組不良反應比較

兩組治療期間惡心嘔吐、肺部感染、肝功能受損、血小板減少和骨髓抑制（Ⅲ～Ⅳ）發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應比較

2.4 兩組生存時間比較

隨訪至2018年1月，對照組死亡13例，聯合組死亡5例。聯合組無病生存時間和總生存時間均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組無病生存時間和總生存時間比較

3 討論

MDS是一種臨床常見的血液系統惡性腫瘤，多發于60歲以上人群，約30%患者可進展為急性髓系白血病，患者常同時出現紅細胞、粒細胞和巨噬細胞發育異常，導致進行性和難治性外周血紅細胞、粒細胞和血小板減少等[4]。患者預后與細胞遺傳學異常、血細胞減少比率及骨髓原始細胞所占比例相關。異體造血干細胞移植是目前治愈MDS患者的唯一方法，但老年患者常合并其他基礎疾病，機體耐受性差，因而多不適于骨髓移植治療。

HAG方案是當前臨床常用的一種治療MDS的方法，主要藥物包括粒細胞集落刺激因子、高三尖杉酯堿和阿糖胞苷。高三尖杉酯堿可誘導髓系腫瘤細胞的分化和凋亡；阿糖胞苷可通過下調C-myc、Bcl-2等抗凋亡基因而誘發腫瘤細胞的凋亡；粒細胞集落刺激因子可促進骨髓中性粒細胞系細胞的分化和增殖，增強細胞對藥物阿糖胞苷治療的敏感性[6]。雖然HAG方案治療MDS有一定的療效，但不良反應較重，患者的生存質量較差。地西他濱可逆轉抑癌基因DNA的甲基化，重新激活沉默失活的抑癌基因，誘導腫瘤細胞的分化、凋亡，避免白血病細胞的惡性克隆增殖。研究顯示，地西他濱可通過雙重機制發揮抗腫瘤作用，低濃度地西他濱能選擇性抑制DNA甲基化轉移酶，誘導DNA去甲基化和腫瘤細胞向正常細胞分化和凋亡；高濃度地西他濱可抑制DNA的合成而發揮細胞毒作用[7]。本研究采用HAG方案聯合地西他濱治療MDS患者，經過兩周治療后，聯合組軀體功能、認知功能、情緒功能、角色功能和社會功能評分均顯著優于單純HAG方案治療的對照組（P＜0.05）。表明HAG方案+地西他濱聯合用藥治療可有效改善MDS患者的生存質量，與劉艷芬[8]等研究結果一致。

研究顯示，腫瘤抑制基因p53、p16和p15過度甲基化引起抑癌基因沉默是MDS發病的重要因素之一，且甲基化頻率隨MDS的進展而升高[9]。本文研究結果顯示，聯合組總體臨床療效和總有效率均顯著高于對照組（P＜0.05），隨訪至2018年1月，聯合組無病生存時間和總生存時間均顯著長于對照組（P＜0.05），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。表明地西他濱聯合HCG方案治療MDS可提高療效，延長患者的生存時間，且安全性好。

綜上所述，HAG方案聯合地西他濱治療MDS療效優于單獨應用HAG方案，并可延長患者的生存時間，改善生存質量，且安全性好。