霧化吸入重組人干擾素α2b治療手足口病患兒的療效及對(duì)血清炎性因子的影響

李艷，張喜芳，岑建杉

（安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院兒科，河南 安陽(yáng) 455000）

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是一種主要由柯薩奇病毒A16型（Cox A16）和腸道病毒71型（EV71）等腸道病毒感染而引發(fā)的急性傳染病，以0～5歲兒童好發(fā)，大多數(shù)HFMD患兒的手足和口腔皰疹可于1 w左右自行痊愈，但少數(shù)患兒可出現(xiàn)心、腦等器官的并發(fā)癥，威脅患兒的生命[1-2]。目前仍無(wú)預(yù)防HFMD的有效措施，臨床治療主要以對(duì)癥和抗病毒治療為主。干擾素是具有抗病毒作用的細(xì)胞因子，臨床廣泛用于治療病毒性肝炎的病毒感染性疾病，已有研究報(bào)道肌肉注射干擾素治療HFMD患兒并獲得良好的臨床療效[3]，但關(guān)于干擾素對(duì)HFMD患兒血清炎性因子水平抑制作用的報(bào)道較少，本研究采用霧化吸入重組人干擾素α2b（recombinant human interferon α2b，rh IFN-α2b）治療 47 例 HFMD 患兒，旨在探討該給藥方式的臨床療效及對(duì)患兒血清炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月—2018年9月我院收治的94例HFMD患兒作為研究對(duì)象，均符合《手足口病診療指南（2018年版）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。男43例，女51例，年齡2～7歲，平均年齡（4.07±1.27）歲，病程3～6 d，平均病程（3.89±1.31）d。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各47例，所有患兒均無(wú)嚴(yán)重細(xì)菌感染及心、肝、腎等器官的嚴(yán)重功能衰竭，且確診前均未接受過(guò)激素、干擾素治療。兩組患兒一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家長(zhǎng)均自愿加入本研究，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

入院后，兩組患兒均給予補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)失衡、物理或藥物降溫、皮疹除涂抹爐甘石洗劑等常規(guī)對(duì)癥治療，同時(shí)給予抗病毒治療：利巴韋林注射液（成都平原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20043330）10～15 mg/kg加入5%葡萄糖注射液50 mL靜脈滴注，qd；如合并細(xì)菌感染可給予抗菌藥治療。觀察組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入rhIFN-α2b治療：rhIFN-α2b注射液（長(zhǎng)春海伯爾生物技術(shù)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20060089）0.15 μg/kg加入0.9%氯化鈉注射液10 mL，采用氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入，bid，連續(xù)治療7 d。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

采集兩組患兒清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min）10 min，取血清保存至-20℃冰箱待測(cè)；應(yīng)用日本HITACHI 7200全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，采用ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-13、腫瘤壞死因子（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒由上海西塘生物科技公司提供。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床癥控制情況：觀察并記錄兩組患兒治療后的臨床癥控制情況，包括體溫恢復(fù)正常、口腔潰瘍愈合時(shí)間、皰疹消退時(shí)間。

②臨床療效：參考文獻(xiàn)從體溫、口腔潰瘍與皰疹、精神狀態(tài)及食量等方面評(píng)價(jià)HFMD患兒的療效[5-6]，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。療效分為顯效、有效和無(wú)效。

總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

表2 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，觀察組體溫恢復(fù)正常時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間和皰疹消退時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。觀察組總有效率為93.62%，高于對(duì)照組的80.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組臨床控制情況比較

表4 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

治療前，兩組血清炎性因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各項(xiàng)指標(biāo)較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

3 討論

大多數(shù)HFMD患兒的臨床癥狀較輕，主要表現(xiàn)為手足和口腔等部位的斑丘疹或皰疹，同時(shí)伴有不同程度的發(fā)熱，少數(shù)患兒因病毒侵犯了心腦腎等器官而出現(xiàn)病情急劇惡化，甚至死亡，主要由于嬰幼兒的特異性和非特異性免疫反應(yīng)相對(duì)較差，B淋巴細(xì)胞受病毒刺激后產(chǎn)生多種免疫球蛋白抗體，與體內(nèi)抗原發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，使自身免疫系統(tǒng)受抑制，進(jìn)而導(dǎo)致病情加劇[2，3，7]。也有研究認(rèn)為HFMD的病情嚴(yán)重程度與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)激活密切相關(guān)[8]。Chang L Y等[9]研究認(rèn)為，EV71侵入機(jī)體后，使宿主的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，分泌大量IL-6、IL-13、TNF-α等促炎因子誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)清除病毒，如果炎癥因子表達(dá)紊亂可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過(guò)度炎癥反應(yīng)，致使HFMD病情加重，因此，HFMD的發(fā)展與機(jī)體的促炎因子水平呈正相關(guān)。hs-CRP是肝細(xì)胞合成的一種急性炎性反應(yīng)蛋白，在HFMD病情進(jìn)展中，機(jī)體表達(dá)的大量促炎因子進(jìn)入血液循環(huán)后通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)，使肝細(xì)胞產(chǎn)生大量hs-CRP參與補(bǔ)體系統(tǒng)激活和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，還能增強(qiáng)細(xì)胞的吞噬作用。

干擾素是機(jī)體內(nèi)合成的一種糖蛋白，具有廣譜抗病毒活性，抗病毒機(jī)制是通過(guò)激活下游的抗病毒免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮作用的，主要包括與細(xì)胞表面受體結(jié)合產(chǎn)生有抗病毒作用的蛋白阻止病毒復(fù)制，以及通過(guò)誘導(dǎo)活化免疫細(xì)胞來(lái)清除病毒等[3，10]。兒童的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，體液與細(xì)胞免疫及干擾素水平均相對(duì)較低，因此，手足口病診療指南（2018年版）[4]中推薦應(yīng)用干擾素協(xié)同治療，申天甜等[11]的詢證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)應(yīng)用干擾素治療HFMD，臨床療效和患兒退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間及皰疹潰瘍愈合時(shí)間均優(yōu)于單純抗病毒治療。

以往干擾素多采用皮下或肌肉注射的方式給藥，但皮下或肌注注射的不良反應(yīng)，兒童依從性較差，在一定程度上限制了HFMD治療中干擾素的應(yīng)用[10]。氧氣驅(qū)動(dòng)裝置可使干擾素形成直徑0.5～5.0 μm的微粒，吸入后干擾素能直接作用于口腔潰瘍表面，并形成較高的藥物濃度，有助于干擾素迅速發(fā)揮抗病毒功效。本研究中觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合霧化吸入rh IFN-α2b治療7 d，結(jié)果顯示，不僅總體有效率、患兒體溫恢復(fù)正常時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間和皰疹消退時(shí)間均明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且IL-6、IL-13、TNF-α和 hs-CRP等炎性因子水平較治療前和對(duì)照組明顯降低，于徐淑萍[3]和張瑜[10]的研究結(jié)果相符，提示霧化吸入rhIFN-α2b能提高HFMD的療效。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入rhIFN-α2b治療HFMD患兒，不僅能改善病情、縮短病程，還能降低IL-6、IL-13、TNF-α和 hs-CRP等促炎癥因子水平。