心房顫動并發腦卒中患者血清同型半胱氨酸水平的大數據分析

華存存，牛升梅， 楊梅，鐘光珍

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京100020)

房顫是最常見的心律失常[1]。2015年中國房顫流行病學調查顯示，我國成人房顫患病率為0.2%，80歲以上房顫患病率高達8.3%[2]。 在房顫中，非瓣膜房顫(NVAF)占絕大多數(約87%)，NVAF患者年卒中發生率約 5%。國外有研究[3]表明，腦卒中大部分由心源性栓塞引起，而房顫是引起心源性栓塞的主要原因。房顫并發的栓塞性疾病，特別是腦卒中，嚴重影響患者的生活質量及預后。同型半胱氨酸是一種具有細胞毒性的含硫氨基酸，是蛋氨酸脫甲基產生的中間代謝產物。同型半胱氨酸可以通過損害血管內皮細胞、促使氧化應激、促進血栓形成等機制影響心腦血管疾病的發生[4]。H型高血壓是腦卒中的獨立危險因素[5]。近年也有研究[6，7]表明，同型半胱氨酸是腦卒中發生的獨立危險因素。同型半胱氨酸高的房顫患者是否更容易并發腦卒中目前仍無定論，本研究對房顫并發腦卒中患者血清同型半胱氨酸水平的變化進行了大數據分析。

1 材料與方法

1.1 數據來源、搜索策略及納入、排除標準 Pubmed、Embase、Cochrane library、萬方數據庫(Wanfang database)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)。搜索策略：系統地檢索了2019年3月前所有關于同型半胱氨酸與房顫并發腦卒中關系研究的相關文獻。搜索在全文、標題或主題、摘要或關鍵字中包含“同型半胱氨酸、房顫、卒中”字段的文獻。沒有對語言和出版日期進行限制，排除了動物研究。納入標準：國內外所有關于同型半胱氨酸與房顫并發腦卒中關系研究的文獻，無論其是否采用盲法與隨機分配隱藏，中英文文獻，時間不限。排除標準：動物實驗；無法獲取全文和未能提供準確數據或數據不全的文獻；數據提取未提供相關指標的文獻；存在其他無法比較的混雜因素。

1.2 文獻質量評價 兩名研究人員根據文獻質量評分(NOS)量表[8]獨立對納入文獻進行方法學質量評價，不一致時由第 3 名研究員裁定。評價內容包括人群選擇、可比性和暴露評價。NOS 量表對文獻質量的評價采用星級系統的半量化原則，滿分為 9 分。本Meta分析NOS量表評分為5～8分，納入文獻的總體質量尚可。

1.3 房顫并發腦卒中患者血清同型半胱氨酸水平變化的大數據分析方法 根據Cochrane系統評價手冊，現將各項研究中的數據并發，然后采用Cochrane協作網提供的Revman5.3軟件進行統計學分析，采用I2對納入文獻進行異質性分析，I2≤50% 時，表示各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型; 當I2>50%時，表明各研究間有統計學異質性，則采用隨機效應模型，并根據可能產生異質性的因素進行亞組分析。運用敏感性分析檢測Meta分析結果的穩健性(采用剔除每篇文獻的方法進行敏感性分析，重新估計并發效應量，并且與并發前的效應量進行比較)。選用失安全系數(Nfs)值對發表偏倚進行評估，根據公式[Nfs0.01=(∑Z/2.33)2-k, k 為納入文獻個數,Z為各獨立研究的Z值]計算Nfs 值。

2 結果

最終納入9篇文獻，其中2篇英文、7篇中文，樣本量2 064 例，實驗組即房顫并發卒中組604例，對照組即單純房顫組1460 例。納入的9篇文獻中，NOS 量表評分 5 ～ 8 分，提示納入文獻的總體質量尚可。納入文獻的基本特征見表 1。

9篇文獻報道了同型半胱氨酸與房顫并發腦卒中的關系，各研究間存在統計學異質性(I2=95%,P≤0.05),采用隨機效應模型進行并發。Meta分析結果顯示，與對照組相比，實驗組血清同型半胱氨酸水平升高[95%CI(3.13～6.49)，P<0.05]。采用剔除每篇文獻的方法進行敏感性分析，重新估計并發效應量，并且與并發前的效應量進行比較，結果顯示，剔除后的并發效應量與之前相比并無太大的改變，說明Meta分析結果具有穩健性。

9篇文獻具有統計學異質性，根據文獻發表年份進行亞組分析。亞組分析結果表明，5年以外文獻的人群中，各研究間同質(I2=39%)，實驗組血清同型半胱氨酸水平高于對照組[95%CI(1.26～2.51)，P<0.05]。5年以內文獻的人群中，各研究間不同質(I2=90%)，實驗組血清同型半胱氨酸水平高于對照組[95%CI(4.35～7.02)，P<0.05]。

9篇文獻數據的Nfs 值為160，說明至少需要 160篇陰性報道才能使目前的 Meta 分析結果失效，可認為本研究的發表偏倚較小。

表1 納入研究的基本特征

3 討論

同型半胱氨酸是一種具有細胞毒性的含硫氨基酸，是蛋氨酸脫甲基產生的中間代謝產物。高同型半胱氨酸水平與心腦血管疾病、外周血管疾病和糖尿病等密切相關[18,19]。Cai等[20]研究發現，同型半胱氨酸可能通過導致心房肌細胞鉀電流的電生理紊亂而促進房顫的發生，證實高同型半胱氨酸有促心律失常的作用，同型半胱氨酸是房顫并發的危險因素。房顫患者同型半胱氨酸水平升高后，在房顫本身引起血流動力學改變及由之引起的凝血、纖溶和血小板功能異常的基礎上，升高的同型半胱氨酸可進一步促使氧自由基生成，引起血管內皮細胞損傷和毒性作用，促進動脈平滑肌細胞的形成，加速低密度脂蛋白的氧化，增加泡沫細胞的形成，并可激活血小板的黏附和聚集，影響凝血調節因子及干擾血纖溶活性，促進心房內血栓形成，同時由于房顫時心房肌失去協調一致的收縮，導致栓塞性事件的發生，房顫患者的血栓前狀態和血栓脫落造成的栓塞是房顫患者易發卒中的主要機制。國內外研究[19,21]顯示，高同型半胱氨酸是心腦血管疾病的獨立危險因素，血漿同型半胱氨酸水平與心腦血管事件的危險性呈正相關。任雅萍等[12]通過研究房顫、房顫并發腦卒中、腦卒中患者，發現房顫并發腦卒中組與房顫組血清同型半胱氨酸陽性率比較差異有統計學意義，同型半胱氨酸明顯升高的房顫患者并發腦卒中的危險是同型半胱氨酸不升高房顫患者的4.12倍，研究表明血清同型半胱氨酸是房顫并發腦卒中的危險因素。胡嬌嬌等[15]研究顯示，非瓣膜房顫患者、單純腦卒中患者、非瓣膜房顫并發腦卒中患者血清同型半胱氨酸水平高于正常對照組，非瓣膜房顫并發腦卒中患者血清同型半胱氨酸水平明顯高于非瓣膜房顫患者，差異有統計學意義，并且非瓣膜房顫并發腦卒中組同型半胱氨酸陽性率高于非瓣膜房顫組，提示高同型半胱氨酸是房顫并發腦卒中的危險因素。姚艷等[14]的研究顯示房顫患者的血清同型半胱氨酸濃度明顯較竇性心律者增高，房顫并發腦卒中患者血清同型半胱氨酸濃度高于單純房顫者。本Meta分析結果顯示，房顫并發腦卒中組的血清同型半胱氨酸水平高于單純房顫組。本研究存在統計學異質性，因此進行亞組分析， 而亞組分析與Meta分析結果一致，進一步說明房顫并發腦卒中組血清同型半胱氨酸水平高于單純房顫組。本研究的敏感性分析結果比較穩健，發表偏倚較小。

綜上所述，房顫并發腦卒中組血清同型半胱氨酸水平高于單純房顫組。本研究局限性：納入的文獻和對象均不多，為了進一步提高Meta分析的統計學效能，仍需要大樣本的研究；納入文獻均屬于病例對照研究，屬于回顧性研究，得出的結論要謹慎。