清熱活血湯口服、鹽酸替羅非班冠脈內(nèi)注射輔助治療急性ST段抬高型心肌梗死臨床觀察

李國(guó)彬，習(xí)元堂 ，袁麗儀，劉源，李榮

(1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510405；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；3廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是急性心肌梗死(AMI)最嚴(yán)重的疾病類型之一，是一種以在心電圖中表現(xiàn)為相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高的AMI[1]。STEMI屬于心肌缺血性壞死，患者因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而使得冠狀動(dòng)脈血管血栓阻塞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、缺血壞死，嚴(yán)重威脅著患者的生命及生活質(zhì)量[2,3]。目前,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)可有效解除STEMI患者梗死風(fēng)險(xiǎn),但治療過(guò)程中還需予以患者藥物治療,以提高 PCI治療的有效性及安全性。鹽酸替羅非班為可逆性非肽類藥物,又屬于血小板表面膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,具有良好的抑制血小板作用，可改善心肌梗死區(qū)的微循環(huán);此外，還可降低心肌細(xì)胞缺血風(fēng)險(xiǎn)[4],近年來(lái)被廣泛用于AMI的治療。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥假說(shuō)認(rèn)為，炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展全過(guò)程，包括斑塊破裂、支架內(nèi)血栓形成，與心肌梗死患者的預(yù)后緊密相關(guān)[5]。中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為，炎性反應(yīng)的病理生理表現(xiàn)與中醫(yī)的“熱毒”證候患者的病理生理表現(xiàn)極為相似,不少臨床研究[6]表明，具有清熱活血解毒的中藥對(duì)PCI術(shù)后的患者具有較好的臨床療效。本課題組同樣也提出了冠心病的“熱毒”病機(jī)理論[7]，前期研究[8]也表明清熱解毒中藥不僅能減少冠狀動(dòng)脈晚期斑塊中巨噬細(xì)胞的凋亡和壞死，還能減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)采用清熱解毒活血中藥比單純采用活血中藥治療AMI的效果更好，在改善患者的臨床癥狀和體內(nèi)的炎癥水平方面具有更好的優(yōu)勢(shì)。為了進(jìn)一步明確清熱解毒活血中藥治療STEMI的臨床效果，我們?cè)赟TEMI患者PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班的基礎(chǔ)上加用清熱活血湯治療，并觀察了臨床療效，患者的心肌損傷及炎癥程度。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取2017年8月～2018年11月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科住院的急性STEMI患者120例，男56例、女64例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合西醫(yī)與中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《2015年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[1]: 胸痛持續(xù)時(shí)間超過(guò)30 min，并且含服硝酸甘油后無(wú)法緩解；心電圖表現(xiàn)：相鄰兩個(gè)以上的肢體導(dǎo)聯(lián)或胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，其中肢體導(dǎo)聯(lián)≥1 mm、胸導(dǎo)聯(lián)≥3 mm；血清肌鈣蛋白(TnI)升高；上述條件滿足2點(diǎn)同時(shí)排除其他疾病即可診斷為STEMI；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《胸痹心厥(冠心病心肌梗塞) 急癥診療規(guī)范》[9]中的標(biāo)準(zhǔn)：主癥: 心前區(qū)憋悶持續(xù)疼痛不得緩解; 次癥: 面色蒼白、心跳加快、氣短、唇甲青紫等；②年齡18～80歲；③近2周內(nèi)，患者未服用過(guò)任何防治冠心病方面的藥物，包括中藥、西藥等可能影響研究結(jié)局指標(biāo)評(píng)估的藥物；④患者及其家屬均同意本研究的所有治療，并簽署與本研究相關(guān)的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌梗死后泵衰，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<35%；②既往有PCI和(或)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)干預(yù)史；③存在嚴(yán)重的肝、腎、腦或血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾?。虎芗韧鶎?duì)本研究中所使用的任何藥物發(fā)生過(guò)過(guò)敏反應(yīng)或服用后發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件；⑤正處于哺乳期或妊娠期的婦女。按照隨機(jī)對(duì)照原則將患者分為觀察組和對(duì)照組各60例，其中觀察組男32例、女28例，年齡(62.12±11.46)歲，病程(5.68±1.78) h；對(duì)照組男27例、女33例，年齡(63.09±11.54)歲，病程(5.78±2.01) h；觀察組和對(duì)照組基線資料具有可比性。

1.2 清熱活血湯給予方法 兩組給予規(guī)范的基礎(chǔ)治療，包括臥床休息、低流量吸氧、持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、調(diào)脂、抗血小板治療、抗凝治療等，并且行急診PCI術(shù)。兩組均在急診PCI時(shí)冠狀動(dòng)脈病變處于球囊擴(kuò)張后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司) 10 μg/kg，術(shù)后48 h持續(xù)靜脈泵入，0.2 mg/h)。觀察組PCI術(shù)后在以上治療的基礎(chǔ)上加用清熱活血湯(具體組方：丹參25 g、毛冬青30 g、川芎12 g、黃芩10 g、紅花10 g、赤芍15 g、降香10 g)，中藥材均由本院中藥房統(tǒng)一提供，均由醫(yī)院煎藥室人員采用煎藥機(jī)煎煮2次，混合藥液至 200 mL，分早、晚兩次溫服7 d。觀察患者用藥過(guò)程中是否出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中的血常規(guī)、二便情況、肝腎功能等。

1.3 療效判定 中醫(yī)癥狀積分評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]為依據(jù)，評(píng)估治療后兩組STEMI 患者胸痛或胸悶、心悸、氣短或氣促、神疲乏力、面色晦暗、肢體困重等癥狀的改善情況，按無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)分別計(jì)0～3分。術(shù)前及術(shù)后2、6、12、24 h測(cè)體表12導(dǎo)聯(lián)心電圖，記錄ST段抬高幅度，若病變涉及右冠狀動(dòng)脈則加做18導(dǎo)聯(lián)。西醫(yī)臨床療效評(píng)定：參照《中醫(yī)心病診斷療效標(biāo)準(zhǔn)與用藥規(guī)范》[11]中擬定的標(biāo)準(zhǔn)：顯效:患者的臨床癥狀基本或完全緩解，隨訪期內(nèi)再無(wú)發(fā)作，心電圖ST段恢復(fù)到等電位線或抬高后回落大于70%；有效:臨床癥狀得到部分緩解或隨訪期內(nèi)發(fā)作次數(shù)明顯減少，心電圖ST段壓低得到明顯改善或心電圖ST段抬高幅度回落到50%～70%；無(wú)效:臨床癥狀基本未得到改善，發(fā)作次數(shù)較前無(wú)明顯減少或甚至無(wú)緩解，心電圖ST段抬高幅度回落小于50% 或心電圖ST段壓低未得到改善；惡化：臨床癥狀基本無(wú)緩解，甚至加重，隨訪期內(nèi)發(fā)作次數(shù)明顯增加，心電圖ST段壓低更明顯。總有效率為有效例數(shù)和顯效例數(shù)的和與總例數(shù)的比值。

1.4 校正的TIMI幀數(shù)(CTFC) 、LVEF的檢測(cè) 冠狀動(dòng)脈造影測(cè)術(shù)前及術(shù)后10 min CTFC,超聲心動(dòng)儀測(cè)術(shù)前及術(shù)后7 d LVEF。

1.5 血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、磷脂酶A2(LP-PLA2)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血小板聚集功能( PAG% ) 、N末端B型腦鈉鈦前體(NT-proBNP)的檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后48 h，從同側(cè)上肢靜脈采血，采用 ELISA法分別檢測(cè) CK-MB、LP-PLA2、hs-CRP；采用血小板聚集率測(cè)定儀測(cè)定PAG% (美國(guó)CHRONO-LOG公司),采用N末端B型腦鈉鈦前體定量檢測(cè)試劑盒測(cè)定NT-proBNP (基蛋生物科技股份有限公司)。

2 結(jié)果

除了有3例患者因中途退出外(其中觀察組有2例，對(duì)照組有1例)，患者均順利完成本研究，其中觀察組58例、對(duì)照組59例。

2.1 兩組STEMI患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、臨床療效比較 治療前兩組各中醫(yī)癥狀積分比較，P均>0. 05，治療后兩組各中醫(yī)癥狀積分均較治療前下降，且觀察組下降幅度更明顯 (P均<0.05)，見(jiàn)表1。觀察組顯效、有效、無(wú)效分別為28(48.3%)、30(50.8%)、9例(15.3%)，總有效率84.7%；對(duì)照組顯效、有效、無(wú)效分別為20(37.3%)、26(44.8%)、4例(6.9%)，總有效率93.1%；觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組STEMI患者中醫(yī)癥狀積分(分，

2.2 兩組治療前后ST段抬高幅度、CTFC、LVEF比較 兩組治療后ST段抬高幅度、CTFC均較治療前下降，且以觀察組為著(P均<0.05)，治療后兩組LVEF均較治療前升高(P<0.05) ,兩組間比較,P>0.05。

表2 兩組治療前后 ST段抬高幅度、CTFC、 LVEF(M)

2.3 兩組治療前后血清CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP、hs-CRP比較 治療后兩組CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP、hs-CRP均較治療前下降，以觀察組為著(P均<0.05)。

表2 兩組治療前后血清CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP、 hs-CRP水平(M)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療后，兩組均未出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)，三大常規(guī)(血、尿、大便)以及肝功、腎功等均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討論

PCI是STEMI再灌注治療的首選方法。PCI術(shù)雖然將堵塞的冠狀動(dòng)脈打通了，但患者在行PCI術(shù)治療時(shí)，很容易引起炎性物質(zhì)、壞死的脂質(zhì)、粥樣斑塊脫落，并對(duì)血小板產(chǎn)生激活作用，從而導(dǎo)致新血栓形成，最終引發(fā)心肌組織微循環(huán)灌注障礙，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。替羅非班屬于非肽類血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑的一種，其能有效防止激活的血小板與纖維蛋白結(jié)合素、玻璃體結(jié)合蛋白、血小板凝集因子、纖維蛋白原結(jié)合，抑制血小板聚集，從而對(duì)血栓的形成產(chǎn)生阻礙作用，目前被廣泛用于PCI術(shù)后的治療。

心肌梗死在中醫(yī)學(xué)里屬于“胸痹真心痛”的范疇，張仲景的“陽(yáng)微陰弦”學(xué)說(shuō)是公認(rèn)的經(jīng)典病機(jī)，然而，現(xiàn)代人的生活方式和飲食習(xí)慣均發(fā)生了明顯改變，比如現(xiàn)代人愛(ài)抽煙、愛(ài)吃各種海鮮肉類、愛(ài)飲酒、晚睡早起等,從而促使痰熱、熱毒、痰瘀痹阻心脈的情況更為常見(jiàn)，同時(shí)，古代已有熱邪致心痛病的記載，比如《黃帝內(nèi)經(jīng).素問(wèn).刺熱》寫到:“心熱病者，先不樂(lè)，數(shù)日乃熱，熱爭(zhēng)則卒心痛?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng).素問(wèn)·厥論》謂: “手心主少陰厥逆，心痛引喉，身熱，死不可治”。 清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·積塊》也論述到: “血受熱則煎熬成塊”，明確指出血液受熱邪的煎熬可以導(dǎo)致瘀血。因此，胸痹真心痛的病機(jī)還應(yīng)包括火熱煎熬致瘀，即熱毒導(dǎo)致血瘀[12]，胸痹真心痛的熱毒病機(jī)不僅具有豐富的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，不少現(xiàn)代醫(yī)家也提出熱毒血瘀是冠心病主要的病機(jī)之一，本課題組前期對(duì)嶺南地區(qū) AMI患者的證型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，嶺南地區(qū)AMI患者多伴有“口干口苦、口氣穢臭、煩熱、大便秘結(jié)、舌紫暗或暗紅、苔黃厚膩、脈弦、滑或滑數(shù)”等熱毒證的表現(xiàn)；同時(shí)，具有該類熱毒證表型的患者達(dá)調(diào)查總?cè)藬?shù)的59.9%[13]，提示熱毒證的患者在嶺南也比較常見(jiàn)。

研究[14]表明，陳可冀院士冠心2號(hào)方具有改善冠狀動(dòng)脈血流、抑制小板凝集、減輕心肌耗氧等作用。我院吳偉教授在陳可冀院士從血瘀辨治冠心病基礎(chǔ)上，加用黃芩、毛冬青清熱解毒，命名為清熱活血方。在中藥學(xué)里，黃芩苦寒，主清上焦之熱，歸心、肺、胃、肝膽、大腸經(jīng)，用之可清熱解毒、尤能泄心火。研究[15]提示，黃芩所含的有效成分黃芩苷，能夠解熱、抗炎、促進(jìn)心肌供血等。毛冬青是嶺南特色中藥材，辛、苦、微寒，效可清熱解毒、活血止痛，嶺南地區(qū)常用之于防治心絞痛，屢獲良效。

實(shí)驗(yàn)研究[16，17]證實(shí)，毛冬青能增加冠狀動(dòng)脈血流、改善心肌供血、抑制血栓生成，減輕PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)等。本研究中用清熱活血方治療STEMI熱毒血瘀證候，結(jié)果顯示，觀察組各中醫(yī)癥狀積分均較治療前下降，且低于對(duì)照組；總有效率高于對(duì)照組。提示清熱活血方治療STEMI療效可靠。

冠狀動(dòng)脈造影術(shù)是評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流的金標(biāo)準(zhǔn)，而CTFC則是對(duì)冠狀動(dòng)脈血流進(jìn)行準(zhǔn)確的量化評(píng)價(jià)方法，同時(shí)結(jié)合心電圖ST段抬高后的回落程度，可以更加準(zhǔn)確地評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流[18～20]。AMI患者由于冠狀動(dòng)脈供血不足導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧而發(fā)生壞死，從而導(dǎo)致心輸出量下降。LVEF在一定程度上能夠反映心臟負(fù)荷功能的儲(chǔ)備情況[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的心電圖ST段抬高幅度、CTFC均低于對(duì)照組，表明清熱活血湯治療后心肌再灌注得到了更好改善。此外，觀察組和對(duì)照組LVEF值差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要考慮心梗后發(fā)生心肌頓抑，而心肌頓抑的恢復(fù)仍需長(zhǎng)時(shí)間隨訪，所以，7 d時(shí)間內(nèi)可能無(wú)法觀察到兩組LVEF的差別。

動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥學(xué)說(shuō)已經(jīng)證實(shí)，炎癥反應(yīng)參與到了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展的全過(guò)程，包括斑塊破裂以及支架內(nèi)血栓形成等，炎癥及組織損傷可促進(jìn)hs-CRP的產(chǎn)生，對(duì)于AMI患者，大量壞死心肌的刺激導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了hs-CRP的升高。hs-CRP不僅僅是一種生物標(biāo)記物，它還參與了心肌梗死后的多種病理生理改變，比如hs-CRP能夠激活補(bǔ)體，從而進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大患者心肌梗死面積。有研究[22，23]提示，hs-CRP水平的高低與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，同時(shí)可以作為冠心病患者預(yù)后的指標(biāo)，且hs-CRP和PCI術(shù)后的不良心血管事件發(fā)生率有關(guān)。Lp-PLA2被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族中的亞型之一，作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，對(duì)于心血管低度的炎癥反應(yīng)有著較高的敏感性，同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)Lp-PLA2的表達(dá)還會(huì)上調(diào)，進(jìn)一步生成脂類促炎物質(zhì)，可加速斑塊的形成，另外Lp-PLA2水平的變化也能有效反映出治療效果[24，25]。BNP是由心室肌細(xì)胞分泌的一種具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)水鈉排泄、維持體液平衡等重要生理功能的神經(jīng)肽類激素，以前BNP(Pro-BNP)的形式貯存在細(xì)胞的線粒體內(nèi)，后經(jīng)轉(zhuǎn)化裂解為成熟的BNP和含氮?dú)埗?NT-proBNP)[26]。近年研究[27，28]表明，在冠心病患者人群中，NT-proBNP與心臟的結(jié)構(gòu)和功能具有良好的相關(guān)性，其水平是心肌梗死患者發(fā)生心衰、死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征患者心功能和遠(yuǎn)期預(yù)后方面具有重要價(jià)值，且血清NT-proBNP水平對(duì)AMI患者心室重構(gòu)、左心功能及心律失常等心臟不良事件的發(fā)生有很好的預(yù)測(cè)作用。在心肌壞死的臨床診斷生化指標(biāo)中，CK-MB一度被認(rèn)作心肌梗死的“金標(biāo)準(zhǔn)”，特別在AMI發(fā)生后的4～6 h內(nèi)水平升高，且在16～24 h內(nèi)升高至峰值，無(wú)論是在特異性或敏感性方面都較為理想[29]。研究[30]提示，當(dāng)患者的心肌細(xì)胞受損時(shí)，CK-MB會(huì)從破裂的細(xì)胞中流出而進(jìn)入血液中，是反映心肌缺血程度較為客觀的指標(biāo)，在診斷缺血性心臟病以及對(duì)預(yù)后的判斷方面均具有重要的臨床價(jià)值；另外AMI患者的CK-MB水平與心肌梗死范圍正相關(guān)，且能反映患者的心功能及預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CK-MB、LP-PLA2、NT-proBNP及hs-CRP均降低，且低于對(duì)照組，提示清熱活血湯能促進(jìn)急性STEMI 患者PCI術(shù)后心肌功能的恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)于急性STEMI患者，PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班基礎(chǔ)上加用清熱活血湯對(duì)心肌損傷有一定的改善作用,同時(shí)未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但在恢復(fù)患者心臟負(fù)荷功能方面尚無(wú)確切結(jié)論，有待觀察更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)一步研究。