抗結核藥致鐵粒幼細胞性貧血1例

譚小平 ，張水生 ，劉海蕓 ，劉夢

（1.南昌大學醫學院，江西 南昌 330006；2.江西省人民醫院血液研究室，江西 南昌 330006）

鐵粒幼細胞性貧血 （Sideroblastic Anemia,SA）是因血紅素合成障礙及鐵利用不良而導致的貧血。根據病因分為遺傳性和獲得性，獲得性SA又分為原發性SA和繼發性SA[1]。SA發病率很低,由抗結核藥所致的SA較為罕見，現將1例報告如下：

1 病例資料

患者，男，72 歲，因惡心、嘔吐 10d，咳嗽、咳痰2d于2017年10月11日入院。既往史：2017年5月31日診斷為浸潤性肺結核，痰鏡檢（+）。實驗室檢查：血常規、肝腎功能等檢查均正常。于2017年6月3日予以異煙肼（300mg/d)+利福噴丁(450mg/d 2次/周)+乙胺丁醇 （750mg/d）+左氧氟沙星(0.4g/d)聯合抗結核治療至此次入院。查體：貧血貌，淺表淋巴結未觸及腫大。桶狀胸，兩肺叩診呈過清音，兩肺呼吸音弱，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心臟及腹部體檢未見明顯異常。實驗室檢查：血常規：WBC：2.9×109/L，Hb：68g/L,PLT 159×109/L。血清鐵蛋白1224ng/ml;ESR、CRP、銅、鋅、鉛等微量元素及SF3B1基因均未見明顯異常。痰抗酸染色（-）；肺CT提示兩肺結核可能。骨髓象：骨髓增生活躍，粒系占56.75%，紅系占21.00%，粒紅比2.7：1。粒系增生活躍，原始粒細胞占1.50%，早幼粒細胞占5.00%，中性中幼粒細胞占10.00%，中性晚幼粒細胞占10.00%,中性桿狀核粒細胞占10.25%，中性分葉核粒細胞14.75%，嗜酸性粒細胞占4.25%，嗜堿性粒細胞占1.00%。多數粒細胞形態無異常，少數中性粒細胞胞漿中可見中毒顆粒。紅系增生活躍,原始紅細胞占2.25%,早幼紅細胞占8.00%,中幼紅細胞占6.50%,晚幼紅細胞占4.25%，多數有核紅形態無異常，少數晚幼紅可見核固縮現象。成熟紅細胞大小稍不一，部分中蒼區擴大。全片約檢見101個巨核細胞,分類25個,可見2個幼稚型巨核細胞，9個顆粒型巨核細胞，14個產板型巨核細胞，血小板易見。骨髓鐵染色：外鐵：（++）-（+++）見圖1； 內鐵：38%(-)、4%Ⅲ型、12%Ⅳ型、46%環形鐵粒幼紅細胞見圖2。診斷為：鐵粒幼細胞性貧血。患者因貧血暫停抗結核治療，2017年11月5日復查血常規：WBC：3.3×109/L，Hb：86g/L,PLT 214×109/L。貧血改善后因病情需要繼續予以抗結核治療。抗結核治療結束后血紅蛋白逐漸升高。2018年9月隨診，血象恢復正常。

圖1 外鐵(普魯士藍染色×100)

圖2 環形鐵粒幼細胞(普魯士藍染色×100)

結合臨床資料、骨髓細胞學檢查、影像學檢查及相關實驗室檢查患者貧血考慮為抗結核藥物所致鐵粒幼細胞性貧血。

2 討論

鐵粒幼紅細胞是由各種原因導致紅系前體細胞中鐵代謝異常，過多的鐵沉積于線粒體，經普魯士藍染色可見骨髓中紅系前體細胞核周藍色的鐵顆粒，顆粒在5顆以上并環核周1/3以上者稱為環形鐵粒幼紅細胞[2]。SA發病率較低,主要表現：⑴貧血呈低色素性或雙型性；⑵白細胞和血小板正常或偏低；⑶有核細胞增生活躍，紅系增生明顯，以中幼紅為主，幼紅細胞形態異常；⑷血清鐵、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度均明顯增高，血清總鐵結合力正常或偏低，轉鐵蛋白受體降低；⑸骨髓鐵染色：環形鐵粒幼細胞≥15%[3]。其特征為骨髓中出現大量的環形鐵粒幼細胞，比例超過骨髓有核紅細胞的15%。臨床上按病因分為遺傳性和獲得性兩大類，獲得性又分為原發性和繼發性。引起繼發性鐵粒幼細胞貧血的原因有：⑴藥物和毒物作用，如異煙肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺、鉛中毒、鋅缺乏和慢性酒精中毒等[4-8]；⑵繼發于其他疾病，如慢性感染、腎功能不全、肝硬化等[9,10]。

繼發性SA主要與MDS-RAS進行鑒別：2016年WHO關于MDS-RAS修訂后的診斷及分型標準：外周血及骨髓中原始粒細胞分別小于1%和5%，且骨髓中環形鐵粒幼細胞≥15%或骨髓中環形鐵粒幼細胞≥5%并檢測到SF3B1[11]。MDS-RAS主要病理生理本質如下[12]：⑴起源于造血干細胞的克隆性疾病；⑵患者出現粒系、紅系和巨核細胞系一系或多系發育異常；⑶存在無效造血。賈利敏等[13]選取MDS患者137例為觀察組，選取非克隆性疾病患者137例為對照組，均行骨髓細胞形態學檢查和外周血細胞檢查，比較2組患者的粒系指標、紅系指標、巨核系指標、外周血片的檢查結果。認為骨髓細胞中出現核出芽、核間橋，核多分葉、假Pelger-Hüet畸形等病態造血現象是區別克隆性疾病與非克隆性疾病的有效監測指標。張紅祥等[14]研究也表明細胞形態學的異常在MDS中診斷最重要。因形態學檢查具有成本低廉，結果快速等優點，我們認為在臨床實際工作中骨髓中出現粒系、紅系和巨核細胞系一系或多系病態造血是區別繼發性SA與MDS-RAS的關鍵。本例病例骨髓涂片中三系均未見病態造血現象，且未檢測到SF3B1基因突變，故可排除MDS-RAS，診斷為抗結核藥物所致鐵粒幼細胞性貧血。

繼發性SA與遺傳性鐵粒幼細胞性貧血（Congenital iron granulocytic anemia，CSA）鑒別：CSA 根據致病途徑可分為3類：⑴血紅素合成途徑異常；⑵Fe-S簇合成異常；⑶線粒體蛋白合成異常[15]。最為常見的CSA主要為X連鎖鐵粒幼細胞貧血(XLSA)，是紅系特異性 δ-氨基-γ 酮戊酸合酶 2(ALAS2)基因突變造成功能減退所致[16]，ALAS2作為血紅素合成的關鍵酶，在血紅素合成的第一步ALAS2以磷酸吡哆醛 (PLP)作為輔酶催化甘氨酸和琥珀酰輔酶 A合成δ-氨基-γ酮戊酸（ALA)。目前研究較多的其他導致血紅素合成途徑異常的突變基因包括 SLC25A38、SLCl9A2、FECH。 GLRX5、ABCB7基因突變是通過影響Fe-S簇合成異常而致病。 PUSl、YARS2、LARS2 和 TRNTl基因異常干擾線粒體蛋白合成,從而影響鐵代謝導致鐵在線粒體中沉積[15]。本例患者無特殊家族史，可排除XLSA。雖然隨著新一代測序的進展,對于CSA相關致病基因有較多新發現,但將相關致病基因運用于臨床實踐中還存在諸多困難。

排外MDS-RAS和CSA，此患者除有抗結核治療病史外無其他特殊藥物服用史、毒物接觸史及大量飲酒史，銅、鋅、鉛等微量元素檢查無異常，故我們認為該患者為抗結核藥物所致SA可能性大。

抗結核藥致SA臨床少見，易被漏診，對鐵劑治療無效，若用鐵劑治療反而有加重病情的可能。在臨床工作中對該病診斷十分重要，尤其注意與MDS-RAS鑒別。因此，臨床醫生需加強學習，提高對本病的認識，從而做出正確診斷，避免誤診。