抗結(jié)核藥致鐵粒幼細胞性貧血1例

譚小平 ，張水生 ，劉海蕓 ，劉夢

（1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330006；2.江西省人民醫(yī)院血液研究室，江西 南昌 330006）

鐵粒幼細胞性貧血 （Sideroblastic Anemia,SA）是因血紅素合成障礙及鐵利用不良而導(dǎo)致的貧血。根據(jù)病因分為遺傳性和獲得性，獲得性SA又分為原發(fā)性SA和繼發(fā)性SA[1]。SA發(fā)病率很低,由抗結(jié)核藥所致的SA較為罕見，現(xiàn)將1例報告如下：

1 病例資料

患者，男，72 歲，因惡心、嘔吐 10d，咳嗽、咳痰2d于2017年10月11日入院。既往史：2017年5月31日診斷為浸潤性肺結(jié)核，痰鏡檢（+）。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能等檢查均正常。于2017年6月3日予以異煙肼（300mg/d)+利福噴丁(450mg/d 2次/周)+乙胺丁醇 （750mg/d）+左氧氟沙星(0.4g/d)聯(lián)合抗結(jié)核治療至此次入院。查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。桶狀胸，兩肺叩診呈過清音，兩肺呼吸音弱，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心臟及腹部體檢未見明顯異常。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC：2.9×109/L，Hb：68g/L,PLT 159×109/L。血清鐵蛋白1224ng/ml;ESR、CRP、銅、鋅、鉛等微量元素及SF3B1基因均未見明顯異常。痰抗酸染色（-）；肺CT提示兩肺結(jié)核可能。骨髓象：骨髓增生活躍，粒系占56.75%，紅系占21.00%，粒紅比2.7：1。粒系增生活躍，原始粒細胞占1.50%，早幼粒細胞占5.00%，中性中幼粒細胞占10.00%，中性晚幼粒細胞占10.00%,中性桿狀核粒細胞占10.25%，中性分葉核粒細胞14.75%，嗜酸性粒細胞占4.25%，嗜堿性粒細胞占1.00%。多數(shù)粒細胞形態(tài)無異常，少數(shù)中性粒細胞胞漿中可見中毒顆粒。紅系增生活躍,原始紅細胞占2.25%,早幼紅細胞占8.00%,中幼紅細胞占6.50%,晚幼紅細胞占4.25%，多數(shù)有核紅形態(tài)無異常，少數(shù)晚幼紅可見核固縮現(xiàn)象。成熟紅細胞大小稍不一，部分中蒼區(qū)擴大。全片約檢見101個巨核細胞,分類25個,可見2個幼稚型巨核細胞，9個顆粒型巨核細胞，14個產(chǎn)板型巨核細胞，血小板易見。骨髓鐵染色：外鐵：（++）-（+++）見圖1； 內(nèi)鐵：38%(-)、4%Ⅲ型、12%Ⅳ型、46%環(huán)形鐵粒幼紅細胞見圖2。診斷為：鐵粒幼細胞性貧血。患者因貧血暫停抗結(jié)核治療，2017年11月5日復(fù)查血常規(guī)：WBC：3.3×109/L，Hb：86g/L,PLT 214×109/L。貧血改善后因病情需要繼續(xù)予以抗結(jié)核治療。抗結(jié)核治療結(jié)束后血紅蛋白逐漸升高。2018年9月隨診，血象恢復(fù)正常。

圖1 外鐵(普魯士藍染色×100)

圖2 環(huán)形鐵粒幼細胞(普魯士藍染色×100)

結(jié)合臨床資料、骨髓細胞學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及相關(guān)實驗室檢查患者貧血考慮為抗結(jié)核藥物所致鐵粒幼細胞性貧血。

2 討論

鐵粒幼紅細胞是由各種原因?qū)е录t系前體細胞中鐵代謝異常，過多的鐵沉積于線粒體，經(jīng)普魯士藍染色可見骨髓中紅系前體細胞核周藍色的鐵顆粒，顆粒在5顆以上并環(huán)核周1/3以上者稱為環(huán)形鐵粒幼紅細胞[2]。SA發(fā)病率較低,主要表現(xiàn)：⑴貧血呈低色素性或雙型性；⑵白細胞和血小板正常或偏低；⑶有核細胞增生活躍，紅系增生明顯，以中幼紅為主，幼紅細胞形態(tài)異常；⑷血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均明顯增高，血清總鐵結(jié)合力正常或偏低，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體降低；⑸骨髓鐵染色：環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%[3]。其特征為骨髓中出現(xiàn)大量的環(huán)形鐵粒幼細胞，比例超過骨髓有核紅細胞的15%。臨床上按病因分為遺傳性和獲得性兩大類，獲得性又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。引起繼發(fā)性鐵粒幼細胞貧血的原因有：⑴藥物和毒物作用，如異煙肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺、鉛中毒、鋅缺乏和慢性酒精中毒等[4-8]；⑵繼發(fā)于其他疾病，如慢性感染、腎功能不全、肝硬化等[9,10]。

繼發(fā)性SA主要與MDS-RAS進行鑒別：2016年WHO關(guān)于MDS-RAS修訂后的診斷及分型標準：外周血及骨髓中原始粒細胞分別小于1%和5%，且骨髓中環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%或骨髓中環(huán)形鐵粒幼細胞≥5%并檢測到SF3B1[11]。MDS-RAS主要病理生理本質(zhì)如下[12]：⑴起源于造血干細胞的克隆性疾病；⑵患者出現(xiàn)粒系、紅系和巨核細胞系一系或多系發(fā)育異常；⑶存在無效造血。賈利敏等[13]選取MDS患者137例為觀察組，選取非克隆性疾病患者137例為對照組，均行骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查和外周血細胞檢查，比較2組患者的粒系指標、紅系指標、巨核系指標、外周血片的檢查結(jié)果。認為骨髓細胞中出現(xiàn)核出芽、核間橋，核多分葉、假Pelger-Hüet畸形等病態(tài)造血現(xiàn)象是區(qū)別克隆性疾病與非克隆性疾病的有效監(jiān)測指標。張紅祥等[14]研究也表明細胞形態(tài)學(xué)的異常在MDS中診斷最重要。因形態(tài)學(xué)檢查具有成本低廉，結(jié)果快速等優(yōu)點，我們認為在臨床實際工作中骨髓中出現(xiàn)粒系、紅系和巨核細胞系一系或多系病態(tài)造血是區(qū)別繼發(fā)性SA與MDS-RAS的關(guān)鍵。本例病例骨髓涂片中三系均未見病態(tài)造血現(xiàn)象，且未檢測到SF3B1基因突變，故可排除MDS-RAS，診斷為抗結(jié)核藥物所致鐵粒幼細胞性貧血。

繼發(fā)性SA與遺傳性鐵粒幼細胞性貧血（Congenital iron granulocytic anemia，CSA）鑒別：CSA 根據(jù)致病途徑可分為3類：⑴血紅素合成途徑異常；⑵Fe-S簇合成異常；⑶線粒體蛋白合成異常[15]。最為常見的CSA主要為X連鎖鐵粒幼細胞貧血(XLSA)，是紅系特異性 δ-氨基-γ 酮戊酸合酶 2(ALAS2)基因突變造成功能減退所致[16]，ALAS2作為血紅素合成的關(guān)鍵酶，在血紅素合成的第一步ALAS2以磷酸吡哆醛 (PLP)作為輔酶催化甘氨酸和琥珀酰輔酶 A合成δ-氨基-γ酮戊酸（ALA)。目前研究較多的其他導(dǎo)致血紅素合成途徑異常的突變基因包括 SLC25A38、SLCl9A2、FECH。 GLRX5、ABCB7基因突變是通過影響Fe-S簇合成異常而致病。 PUSl、YARS2、LARS2 和 TRNTl基因異常干擾線粒體蛋白合成,從而影響鐵代謝導(dǎo)致鐵在線粒體中沉積[15]。本例患者無特殊家族史，可排除XLSA。雖然隨著新一代測序的進展,對于CSA相關(guān)致病基因有較多新發(fā)現(xiàn),但將相關(guān)致病基因運用于臨床實踐中還存在諸多困難。

排外MDS-RAS和CSA，此患者除有抗結(jié)核治療病史外無其他特殊藥物服用史、毒物接觸史及大量飲酒史，銅、鋅、鉛等微量元素檢查無異常，故我們認為該患者為抗結(jié)核藥物所致SA可能性大。

抗結(jié)核藥致SA臨床少見，易被漏診，對鐵劑治療無效，若用鐵劑治療反而有加重病情的可能。在臨床工作中對該病診斷十分重要，尤其注意與MDS-RAS鑒別。因此，臨床醫(yī)生需加強學(xué)習(xí)，提高對本病的認識，從而做出正確診斷，避免誤診。