醋酸甲地孕酮分散片在急性白血病患者輔助治療中的應用研究

沈明芳 郭曉珺 李園 胡安全 孫利

[摘要] 目的 探討醋酸甲地孕酮分散片在急性白血病患者輔助治療中的應用及其對患者生活質量的影響。 方法 選取2014年1月～2018年12月本院血液科收治的急性白血病患者126例，隨機分為兩組，對照組進行化療，研究組在對照組基礎上聯合使用醋酸甲地孕酮分散片，觀察治療后兩組患者的胃腸道反應、食欲變化、體重、KPS 評分變化以及營養狀況變化。 結果 研究組胃腸道反應發生率低于對照組（P<0.05），食欲增長率和體重增長率高于對照組（P<0.05）;研究組 KPS 評分增長率高于對照組（P<0.05）;治療前兩組患者的營養狀況無顯著差異（P>0.05），治療后研究組營養狀況明顯改善（P<0.05）。 結論 聯合使用醋酸甲地孕酮分散片輔助化療治療急性白血病能夠有效減輕化療不良反應，改善患者生活質量。

[關鍵詞] 急性白血病;醋酸甲地孕酮分散片;不良反應;生活質量

[中圖分類號] R733.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0005-04

[Abstract] Objective To investigate the application of megestrol acetate dispersible tablets in the adjuvant treatment of acute leukemia patients and the impact on their quality of life. Methods A total of 126 patients with acute leukemia admitted to our hospital from January 2014 to December 2018 were randomly divided into two groups. The control group received chemotherapy. The study group received a combination of megestrol acetate dispersible tablets on the basis of the treatment of the control group. The gastrointestinal reactions， appetite changes， body weight， KPS score changes and nutritional status changes were observed in the two groups after treatment. Results The incidence of gastrointestinal reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）， and the appetite growth rate and body weight growth rate in the study group were higher than those in the control group（P<0.05）. The KPS score growth rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in nutritional status between the two groups before treatment（P>0.05）， and the nutritional status of the study group was significantly improved after treatment（P<0.05）. Conclusion The combination of megestrol acetate dispersible tablets and adjuvant chemotherapy for acute leukemia can effectively reduce the adverse reactions of chemotherapy and improve the quality of life of patients.

[Key words] Acute leukemia; Megestrol acetate dispersible tablets; Adverse reactions; Quality of life

急性白血病是血液科常見惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤所致死亡率中急性白血病居第6位（男）和第7位（女），在兒童及35歲以下成人中則居第1位。急性白血病與實體瘤不同，外科難以干預治療，目前的主要治療手段仍為化療，而化療帶來的消化道反應、食欲減退、體重下降、乏力、消瘦、骨髓抑制等副作用常嚴重影響患者的生活質量，部分患者難以耐受，甚至中斷治療，進而影響化療療效，縮短患者生存期。因此，臨床治療目標不僅是如何延長患者生存期，同時也應關注如何提高急性白血病患者的生活質量。

甲地孕酮是一種類固醇激素，為孕酮類藥物之一，目前廣泛應用于晚期惡性腫瘤的輔助治療[1-3]，以減輕患者化療期間的消化道反應，增加食欲，改善惡液質綜合征[4-5]，同時，研究表明其可減輕化療后骨髓抑制，降低化療藥物毒副作用，提高化療耐受性，進而減輕患者痛苦，在延長患者生存時間的同時提高患者的生活質量[6-7]。但目前甲地孕酮在白血病患者臨床治療中輔助應用的報道并不多見，過去5年間我們開展了一些相應的工作。本研究應用醋酸甲地孕酮分散片輔助治療62例急性白血病緩解后鞏固化療患者，并與單純化療者進行比較，發現在減輕患者化療不良反應、改善生活質量等方面有較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2018年12月在我院接受治療的126例急性白血病緩解后鞏固化療患者為研究對象。所有患者經骨髓確診為急性白血病，前期經1～2個療程誘導緩解化療達完全緩解，有鞏固維持化療適應證。將患者隨機分為研究組與對照組，其中對照組64例，年齡23～67歲，中位年齡52歲，女30例，男34例，急性髓系白血病48例，急性淋巴細胞白血病16例。治療組62例，年齡21～76歲，中位年齡54歲，女30例，男32例，急性髓系白血病44例，急性淋巴細胞白血病18例。所有患者一般狀況KPS評分>60分，近30 d未進行其他治療，包括抗腫瘤藥物、靶向治療、放射治療及生物學治療?；熐巴晟聘文I功能、凝血功能、血常規、骨髓常規、心電圖、心臟彩超、胸腹部CT等相關檢查。兩組患者治療前食欲評分、體重及營養狀態比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

對照組行常規方案化療，急性髓系白血病以DA方案（蒽環類抗生素+阿糖胞苷）化療為主，急性淋巴細胞白血病以VDCP（長春地辛+蒽環類抗生素+環磷酰胺+地塞米松）化療為主。

研究組在對照組治療的基礎上每天加用醋酸甲地孕酮分散片160 mg（商品名：宜利治，生產廠家：青島國海生物制藥有限公司;國藥準字 H20010074）頓服?；熎陂g定期（3～4 d）檢查血常規，白細胞下降Ⅲ度以上給予粒細胞集落刺激因子200 μg皮下注射，每日1次升白細胞，血小板下降Ⅳ度給予輸血小板，若出現嚴重消化道反應予以護胃止吐對癥處理，以上方案28 d為1個周期，所有患者均接受1個周期治療并評價療效。

1.3指標判定標準

觀察患者化療期間胃腸道反應及治療前后進食量變化、體重、生活質量、營養狀態變化及不良反應等。

（1）胃腸道反應：采用化療藥急性及亞急性毒性分級標準，將惡心、嘔吐等消化道反應分為0～Ⅳ度。0度：無惡心嘔吐;Ⅰ度：有惡心無嘔吐;Ⅱ度：間有嘔吐;Ⅲ度：嘔吐需要治療;Ⅳ度：難以控制的嘔吐。Ⅱ～Ⅳ度作為比較標準[8]。

（2）進食量：增加：日進食量較治療前增加>100 g;減少：較治療前減少>100 g;無變化：較治療前增加或減少<100 g[1]。

（3）體質量變化情況：按 Tchekmedyian 法評價體重變化，增加：較治療前體重增加1 kg;減少：較治療前體重減少1 kg;無變化：較治療前體重增加或減少未超過1 kg[6]。

（4）生活質量評分：以臨床受益反應中行為狀態評分[（Karnofsky評分（KPS）]變化作為評價標準，KPS評分上升：增加≥10分;下降：降低≥10分;無變化：變化<10分[6]。

（5）營養狀況指標：比較治療前后患者白蛋白及前白蛋白指標。標本采集與檢測：治療前后均行空腹靜脈采血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，2 h內檢測完畢。采用HITACHI7170型全自動生化分析儀測定血清白蛋白、前白蛋白。采用溴甲酚綠法測定白蛋白，試劑由上海復星長征科學有限公司提供;采用免疫比濁法檢測前白蛋白，試劑由芬蘭Orion公司提供。

（6）不良反應觀察：包括浮腫、便秘、陰道出血、血栓等。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行數據的處理，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者胃腸道反應、進食量、體重、KPS評分比較

2.1.1 胃腸道反應? 對照組42例出現胃腸道反應，發生率為65.6%，其中Ⅲ度9例，Ⅱ度17例，Ⅰ度16例。研究組27例出現胃腸道反應，發生率為43.5%，其中Ⅱ度6例，Ⅰ度21例。研究組胃腸道反應程度輕，Ⅱ度及以上胃腸道反應發生率與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.1.2 進食量? 對照組6例（9.4%）進食量增加，22例（34.4%）無變化，36例（56.2%）減少。研究組21例（33.9%）進食量增加，26例（41.9%）無變化，15例（24.2%）減少。研究組進食量增加病例數與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.1.3 體質量? 對照組6例（9.4%）體重增加，28例（43.8%）穩定，30例（46.9%）減輕。研究組19例（30.6%）體質量增加，34例（54.8%）穩定，9例（14.5%）減輕。研究組體重增加病例數與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.1.4 體質狀態? 對照組21例（32.8%）KPS評分改善，38例（59.4%）KPS評分穩定，5例（7.8%）KPS評分降低。研究組43例（69.4%）KPS評分改善，16例（25.8%）KPS評分穩定，3例（4.7%）KPS評分降低。研究組化療后KPS評分增加>10分例數與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.1.5 營養狀況? 對照組16例（25.0%）白蛋白升高，研究組36例（58.1%）白蛋白升高，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）;同時，對照組中有11例（17.2%）化療后前白蛋白升高，而研究組有39例（62.9%）前白蛋白升高，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者營養指標比較

治療前兩組患者白蛋白及前白蛋白比較，無顯著差異（P>0.05）;與治療前相比，研究組治療后白蛋白及前白蛋白均有上升;而對照組治療后白蛋白及前白蛋白有所下降，兩組治療后白蛋白及前白蛋白水平比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者不良反應情況比較

治療過程中研究組便秘發生率為22.6%（14/62），對照組的便秘發生率為25.0%（16/64）。研究組低于對照組，但兩組比較差異無顯著性（P>0.05）。研究組有7例血糖升高，5例肝臟轉氨酶輕度升高;對照組6例血糖升高，6例肝臟轉氨酶輕度升高，兩組相比差異無顯著性。研究組1例出現下肢輕度水腫，予以利尿對癥處理后癥狀緩解;1例絕經后女性化療期間出現一過性陰道出血，出血量較少，未經特殊處理自行停止。兩組患者中均未出現血栓性栓塞等嚴重毒副反應。

3 討論

近年來，對于急性白血病患者的治療，在延長生存期的基礎上，越來越重視如何提高患者的生活質量，既往研究表明，醋酸甲地孕酮作為一種人工半合成孕激素，不僅能有效地治療激素敏感型的腫瘤[9-10]，還廣泛應用于非激素敏感性的腫瘤，以改善患者食欲，延緩惡病質狀態[11-12]。大量研究表明[13-15]，該藥物能夠通過誘導機體下丘腦產生神經肽，從而刺激食欲，調節飽食中樞，促進食物吸收，增加機體對各種能量的攝取，還可誘導機體生成脂肪酶及合成脂肪，同時可促進蛋白同化，改善負氮平衡，增加體質量，改善營養狀態;此外，還可減輕化療藥物的血液學毒性和消化道反應，具有保護骨髓的作用，進而提高患者的化療耐受性和生活質量[16-17]。

本研究結果顯示，研究組胃腸道不良反應發生率少于對照組（P<0.05），體重和進食量增長率高于對照組（P<0.05），KPS評分增加>10分比例明顯升高（P<0.05），生活質量提高，同時，白蛋白及前白蛋白均有明顯升高，營養狀況明顯改善，與既往研究相一致[18-20]，提示醋酸甲地孕酮分散片聯合化療輔助治療急性白血病，可有效減輕患者化療期間惡心、嘔吐、納差、消瘦等不良反應，改善患者的營養狀況，顯著提高患者的生活質量。周亭芳[21]認為甲地孕酮能提高晚期腫瘤患者的生活質量、改善惡液質表現，使晚期腫瘤患者對放化療耐受性提高，其機制與下調血清惡病質相關細胞因子IL-6水平有關，本研究擬在后期進行相關項目的研究及探討。

此外，大量臨床數據表明甲地孕酮的安全性良好，副作用可逆[22-24];最常見的副作用是體重增加，可能出現水鈉潴留，加重心臟負荷，導致患者肢體水腫;偶有不規則出血、血壓、血糖升高，血栓栓塞現象罕見報道。本研究發現研究組及對照組中部分病例出現肝功能輕度不全及血糖升高，差異無統計學意義（P>0.05），不除外化療藥物副作用，予以保肝藥物治療及飲食控制等對癥處理后改善。同時，研究組中發現l例患者出現下肢水腫，1例女性患者出現陰道出血，但程度均較輕，未經特殊處理自行恢復;所有研究組患者均未觀察到血栓形成等嚴重不良反應發生，因此，本研究認為對于急性白血病患者而言，醋酸甲地孕酮分散片對機體產生的不良反應輕微可控，可長期應用于急性白血病化療患者，以減輕化療不良反應，改善患者的生活質量。同時，本研究發現甲地孕酮的應用減少了急性白血病化療患者腹脹、便秘的發生，但差異無顯著性，詳細結論尚需進一步研究。

綜上所述，口服醋酸甲地孕酮分散片配合化療輔助治療急性白血病，可有效降低化療過程中患者的消化道反應，改善患者食欲，使其體質量增加，KPS評分好轉，營養狀況改善，進而改善患者的生活質量。同時，醋酸甲地孕酮使用安全，經濟方便，不良反應輕微，其臨床應用效果顯著，值得推廣。但本研究樣本數有限，缺乏中長期的隨訪結果，結論有一定局限性，尚須擴大樣本量，延長隨訪時間，以進一步明確醋酸甲地孕酮的臨床使用價值。

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（收稿日期：2019-05-17）