CD5陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤的最新研究進展

劉耕榕 綜述 尹列芬 審校

（昆明醫科大學第二附屬醫院 血液內科，云南 昆明 650101）

CD5是一種表達于T細胞及少部分B細胞表面的跨膜糖蛋白，其相對分子質量為67kD，結構上分為胞內區與胞外區，分別含有93個氨基酸及347個氨基酸。CD5含有一個基于酪氨酸的免疫受體抑制基序，它可抑制T細胞反應并保護B細胞免受B細胞受體（BCR） 信號介導的凋亡。在血液系統惡性腫瘤之中，常見于慢性淋巴細胞白血病以及套細胞淋巴瘤等疾病。據報道，CD5介導的信號通路亦可使B細胞通過自分泌白細胞介素-10（IL-10） 促進B細胞存活。目前尚不清楚CD5在惡性B細胞中的表達是否將導致化療耐藥及微環境的改變。CD5陽性（CD5+）的彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL） 為一種異質性的疾病，最早報道于1995年[1]，與DLBCL相比，有其獨特的臨床及病理特征，WHO在2008年淋巴造血系統腫瘤分類中建議將原發CD5+DLBCL作為一個獨立免疫學類型的DLBCL。據國外相關資料統計，CD5+DLBCL占所有 DLBCL患者的 5%～10%[2]，臨床中少見，目前仍無標準的統一的方法治療，下面就CD5+DLBCL的臨床特征和治療的最新研究進展以及預后做一綜述。

一、CD5+DLBCL的臨床特點

CD5+DLBCL是DLBCL中的一種稀有亞型，好發于老年女性，常有乳酸脫氫酶升高、B癥狀、多發結外病變，骨髓、肝脾和中樞神經系統（CNS）最易受累，初次就診時患者即已多處晚期（常達Ⅲ或Ⅳ期），基礎情況不良，國際預后指數（IPI）評分高，呈侵襲性病程，預后差[3]，且與細胞起源無關[4]。國外一些研究使用基因表達譜和免疫組化染色顯示細胞周期蛋白 D2（CCND2） 可作為DLBCLs獨立的低生存率指標，且CD5+DLBCL生物侵襲性高及預后差可能為CCND2過表達所致[5]。同時，CD5+DLBCL還易發生中樞受侵，通常DLBCL侵犯CNS的發生率＜5%，而在CD5+的DLBCL患者中，侵犯CNS的發生率卻高達13%[6]。研究證實，CD5+的DLBCL整體治療效果與CD5陰性（CD5-）的DLBCL相比較要更差。西方群體報道，CD5+DLBCL患者的總生存率（OS） 明顯低于CD5-DLBCL患者（5年OS率分別為35.5%和64.8%）[7]。不管化療方案中有無利妥昔單抗，CD5+DLBCL患者近期反應均良好[4]，但遠期預后不佳，其復發率亦居高不下[8-9]。

二、CD5+DLBCL的治療

1.R-CHOP方案：R-CHOP是DLBCL的標準一線治療方案，但前期相關研究顯示，CD5+的DLBCL對其效果不佳。Xu-Monette等[7]報道采用R-CHOP方案治療的CD5+DLBCL患者中位無進展生存（PFS） 率僅為21.3月，而在Alinari等[4]的多中心回顧性研究中，患者的中位PFS也僅為18月。Niitsu等[8]對102例接受CHOP或R-CHOP方案治療的CD5+DLBCL患者進行了分組觀察，結果顯示含有利妥昔單抗組的4年PFS明顯高于CHOP組，包含利妥昔單抗的治療方案改善了患者的PFS，但OS率并無改變，R-CHOP方案亦未能很好的降低其復發率。同樣，使用利妥昔單抗亦無法減低該病的CNS高浸潤發生率[3]。Miyazaki等[10]在對337例原發CD5+DLBCL的大型研究中觀察到，起病時即有3.26%的患者CNS受累，無論治療方案中是否包含利妥昔單抗，均有約12%的患者在治療后仍出現CNS復發。

2.R-EPOCH方案：Thakral等[2]研究了130例接受一線R-EPOCH方案治療的原發DLBCL患者，并將CD5+DLBCL患者的臨床病理特征及OS率與CD5-DLBCL患者對比，結果顯示130例DLBCL患者中僅有 16例 （12.3%） 為 CD5+，CD5+組和CD5-組間大多數臨床病理特征包括細胞起源和MYC、Bcl-2及Bcl-6基因重排的頻率均相似，然而，伴有CNS侵犯的CD5+DLBCL患者的CNS復發率較高（33.3%vs 15.6%；P＜0.01） 且Ki67增殖指數亦更高，同樣，CD5+組的中位OS率明顯低于CD5-組（28.13月vs未達到，P=0.006）。多因素分析提示CD5表達是影響OS的獨立不良因素。R-EPOCH方案似乎無法改善原發CD5+DLBCL患者的不良預后。

3.來那度胺+R-GDP：Zhang等[11]報道了一例患有難治性CD5+DLBCL的亞洲男性，其臨床表現為腹痛和體重減輕，CT掃描提示腹腔包塊、廣泛淋巴結病變、脾大及回盲部腸套疊，隨后行腹腔包塊穿刺活檢，免疫組化提示non-GCB型DLBCL，隨即引入R-Hyper CVAD（A） 方案作為搶救治療，但沒有產生實質性效果。后采用R-GDP方案作為二線治療，也僅產生部分反應，然而，在R-GDP（R2-GDP）中添加來那度胺后卻達到了完全緩解（CR）。來那度胺是一種強效免疫調節劑，其可增加自然殺傷（NK）細胞數量，并可增強NK細胞介導的細胞毒性作用，對活化的B細胞樣（ABC）型DLBCL有良好的治療效果，而研究表明CD5+DLBCL可能與（ABC） 型DLBCL具有共同的基因表達譜通路，故來那度胺有望對CD5+DLBCL患者產生良好的反應。

4.大劑量化療聯合自體造血干細胞移植：對于復發難治的DLBCL，大劑量化療聯合自體造血干細胞移植是其有效的治療策略[12]。Goto等[13]就曾為一例原發于皮膚的CD5+DLBCL老年女性行外周血自體造血干細胞移植，隨訪的24月內持續達CR。近期效果使人歡欣鼓舞，遠期療效仍然有待繼續追蹤。SWOG-9704的研究成果同樣顯示對于IPI達3分的DLBCL患者，大劑量化療聯合自體造血干細胞移植在PFS方面抑或OS方面均顯著強于非移植組，而CD5+DLBCL的發病群體IPI評分多較高，該治療策略是否適用于CD5+DLBCL患者仍有待前瞻性研究。值得注意的是，鑒于CD5+DLBCL好發于老年人，因而該類治療方法的使用產生了一定的局限性。

5.靶向治療：在腫瘤的發展過程中，CD5的表達與B細胞淋巴瘤的進展息息相關。于CD5+DLBCL患者而言，CD5的表達將致使腫瘤細胞對自身免疫的逃逸。利妥昔單抗是一種能與CD20抗原特異性結合的單克隆抗體，GELA的LNH-98.5研究及MINT實驗均已證實對初治的DLBCL患者而言，不論老年患者，抑或年輕患者，R-CHOP方案較之CHOP方案，均可顯著改善患者的OS[14,15]。Niitsu等[8]的研究證明對于CD5+DLBCL患者來說，聯用利妥昔單抗存在PFS上的獲益，加之利妥昔單抗對其他DLBCL療效良好，故當前仍然建議將利妥昔單抗聯用于CD5+DLBCL。利妥昔單抗聯合較強烈的化療可能讓該類患者受益，那么能否像利妥昔單抗一樣，將來研發出針對CD5的靶向治療藥物或許是提高CD5+DLBCL患者治愈率的關鍵所在[16]。文獻報道，Bcl-2抑制劑、STAT3抑制劑，通過調節BCR信號轉導、腫瘤微環境及細胞因子/趨化因子軸的治療策略亦可能有助于CD5+DLBCL患者的治療[7]。

三、CD5+DLBCL的預后

CD5表達是DLBCL的不良預后因素，Linderoth等[17]及Wright等[18]的研究成果亦表明，CD5+的DLBCL生存率及PFS更低。CD5+DLBCL侵襲性強，生存期明顯短于CD5-DLBCL，患者遠期生存率低，病死率高，預后極差。而多發結外病變和CNS受侵又是影響其預后的關鍵因素。NCCN指南建議累及骨髓、眶周、腦膜、睪丸等處的DLBCL應進行CNS的預防。而國內學者張建華等[19]認為，早期使用大劑量的甲氨蝶呤治療同時進行鞘注，或對顱腦進行放療可能有利于防止發生CNS的受侵，這一想法仍需大量病例資料去進行總結驗證。張倩等[20]則認為應對此類患者行常規的CNS預防。

四、小結與展望

綜上所述，CD5+的DLBCL臨床少見，多發于老年女性，結外易受累，CNS復發率高，長期生存率低，呈侵襲性病程，預后極差。目前仍無標準的最優治療方案。而DLBCL又被稱為是靶向藥的“墳墓”，到目前為止，所有在R-CHOP的基礎上加入靶向藥來提高治愈率的嘗試全都以失敗告終，尚在進行中的只剩下羅氏的Pola+R-CHOP的Ⅲ期研究及新基公司評估來那度胺+R-CHOP在初治 （ABC） 型DLBCL中療效的ROBUSTⅢ期研究，形勢不容樂觀。那么為了改善CD5+DLBCL患者的預后，亟需探尋除R-CHOP以外的治療方案并加強CNS的防治。