中藥丸劑研究進展

禹海燕，蔡成龍，杜慶偉，張翠翠，付加雷，孫丹丹，閆雪生

(1．山東中醫藥大學附屬醫院，山東濟南250011;2．山東中醫藥大學，山東濟南250355;3．山東省中醫藥研究院，山東濟南250014)

中藥丸劑通過黏合劑或輔料的添加，把飲片細粉或藥材提取物制成球形或類球形的一種制劑［1］。根據輔料不同，主要有蜜丸、水蜜丸、水丸、濃縮丸和滴丸等類別。丸劑的發展有著漫長而悠久的歷史，西方早在古巴比倫時期，《伊伯紙草本》中就有關于丸劑的記錄，在我國，丸劑早在《五十二病方》中就有“撮取大者一枚，搗以為大丸”等對丸劑制備方法的描述［2］。據《神農本草經》記載：“藥性有宜丸者、宜散者”［3］此為最早的丸劑藥性理論記錄。在《太平惠民和劑局方》中丸劑數量占總比例的36%［4］，說明丸劑自古以來就為主要劑型之一。據統計，在《中國藥典》2015年版(以下簡稱藥典)中收錄丸劑種類有379種，占中成藥總數四分之一［5］。雖然1990年之后的多版藥典收載的丸劑在比例上不斷減少，但是收載數量卻在逐漸增加，在中藥劑型中仍占據主要地位。因此，本文從中藥丸劑的特點入手，著重對近年來丸劑在生產中輔料應用、制備工藝等方面的研究進展進行介紹，以期為丸劑現代化研究和發展提供一些有益借鑒。

1 中藥丸劑特點

①藥效作用緩和而持久，“丸者，緩也”，這正是對其藥效緩和持久特點的概括，因而在臨床中多應用于慢性病治療和身體機能調節。蜜丸常用以治療虛損等病癥，如滋陰補腎之六味地黃丸、溫中健脾之理中丸;蠟丸則用于延長藥效，如婦科調經蠟丸。②毒副作用較小。通過賦形劑添加，可以減緩有效成分釋放而作用持久，從而降低藥物毒性，達到“效緩而力專，效持而毒減”之目的［6］。③掩蓋藥物不良氣味。有些藥物具有不良氣味，不便患者服用，通過包衣等相關技術可以加以掩蓋。當前，熱熔擠出制粒技術［7］已被證明可以有效掩蓋藥物的不良口味。④部分劑型具有速效作用、生物利用度較高，如滴丸，具有速效作用。Yang等［8］對急性冠狀動脈綜合征患者，采取經皮介入治療后，顯示復方丹參滴丸對造影劑腎病的預防作用良好。⑤丸劑的缺點：部分丸劑服藥量較大，兒童口服不便;溶出度低，崩解困難;在生產過程中也有染菌現象和質量不達標等情況存在。

因此，在保持丸劑傳統優勢的同時，如何克服以上缺點，成為目前丸劑發展需要解決的問題。

2 輔料應用

丸劑輔料是丸劑生產中的重要組成部分，主要包括賦形劑、附加劑等。其作用有：使丸劑成型或充當載體、穩定藥物、調控釋藥速度、改變藥物性能等。輔料的選擇對丸劑的釋藥速度和生物利用度會產生不同的影響。賦形劑主要包括潤濕劑、黏合劑等。潤濕劑中常有水、酒、醋、蜂蜜、藥汁等，多用于水丸、蜜丸。如水丸中依靠水潤濕藥材，誘導其黏性，從而使得水丸成型;黏合劑包括米粉、米糊、面糊、蜂蠟、蜂蜜、水等，常用于水蜜丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸等。如以米糊、面糊為黏合劑的糊丸，干燥后的丸粒釋藥緩慢，可降低藥物的毒性。

藥用輔料除了賦形、充當載體外，在增溶、助溶、緩控釋等方面也發揮著重要作用［9］。《中國藥典》2015年版強調了輔料在增溶、助溶、緩控釋等方面的功能性變化。隨著藥用輔料的不斷研發和利用，越來越多的輔料在增溶、助溶、緩控釋等方面發揮著重要的作用。如微丸的成丸促進劑微晶纖維素(MCC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、高分子聚合物聚乙二醇類(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，表面活性劑聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、泊洛沙姆等輔料，對于增強藥物的溶解度、提高藥理活性和生物利用度方面，成效尤為突出。MCC作為微丸的成丸促進劑，它兼具著黏合、稀釋、崩解等多種功效。Li等［10］選用水溶性輔料和MCC制備丸芯，當丸芯置于水溶性環境時，水溶性輔料溶解釋放，當丸芯經過干燥處理后，胃漂浮型微丸就被制備出來了。HPMC可作為緩釋材料，減緩水溶性藥物的釋放，常用作緩控釋微丸的薄膜包衣。PEG為水溶性高分子聚合物，可以提高釋藥速率，常用于速效制劑，如滴丸中使用。PEG能溶于其他基質，常做復合基質，使藥效作用更好，PEG6000、PEG4000在生產中廣為應用。劉岐等［11］通過對PEG6000、PEG4000兩種基質進行工藝優化，用熔融法制備出依巴斯汀滴丸，結果顯示滴丸在5～30min內溶出速率明顯高于片劑。PVP為水溶性高分子聚合物，有良好的增溶作用和生理相容性，可有效改善體外溶出度問題，具有速效高效作用，常用于滴丸中。黃小麗等［12］以乙基纖維素和PVP為載體，采用星點設計-效應面法確定了制備的最佳區域，任取區內3點進行驗證，結果顯示所選的樣品均符合預期目標。S-40為表面活性劑，有增溶作用，在滴丸中應用可有效改善溶出度問題。據相關報道，S-40可以改善PEG6000在某些藥物中的難溶性問題。它可溶于PEG等其他滴丸基質中，作復合基質使用。泊洛沙姆：常用的有泊洛沙姆188、泊洛沙姆407兩種。泊洛沙姆407是目前新興的具有抗凝活性、緩控等多重功效的輔料［13］，作為藥用載體，常在緩控釋滴丸中使用。

近年來，藥用輔料發展迅速。《中國藥典》2015年版收載藥用輔料66種，總數270個，其中新增137種，修訂97種，修訂數量占總比70%［14］。隨著新輔料的研究開發，復合輔料越來越多被使用。

3 制備工藝

丸劑在《傷寒雜病論》和《金匱要略》等醫藥著作中最先有用蜂蜜、淀粉糊等作黏合劑的制丸的記載。金元時期始創丸劑包衣，隨后歷朝歷代均有關于制丸方法的記載，并不斷得到完善。目前，泛制法，塑制法為丸劑傳統的制備方法。近年來，擠出滾圓制丸法、離心造丸法、流化床噴涂制丸法等也隨之出現，運用固體分散技術制備滴丸的滴制法也不斷發揮著重要作用。

3．1 傳統制丸法 泛制法，工藝流程主要有起模、成型、蓋面、干燥、選丸等。其中，起模是成丸的關鍵，因為它對成品的圓整度、規格和藥物含量有影響。由于賦形劑的選擇和工藝控制需要操作人員根據泛丸經驗進行操作，工序煩瑣，勞動強度大，耗時多，效率低，近年來，隨著現代化的制丸設備引入，生產企業已逐步使用塑制法進行制丸。

塑制法，主要工藝流程有原料準備、制丸條、干燥、選丸、蓋面幾個環節，此法可以通過生產設備進行參數設定，一次成型制丸，避免了人工操作結果的差異性，大大提高了生產效率，使得生產過程周期縮短、損耗減小、成品率得到不斷提高。但溶散時限難以把握，成品的圓整度相比泛制法略顯不足。

3．2 新興制丸法

3．2．1 微丸制備工藝 近年來，微丸的新型制備方法如擠出滾圓制丸法、離心造丸法、流化床噴涂制丸法等，不斷得到廣泛應用，而擠出-滾圓法為目前制備中藥微丸應用最廣泛的方法。

特點：擠出滾圓法粒徑均勻、圓整度高、收率好、效率高、勞動強度小、硬度大，適合工業化生產的需要，但制備過程比較復雜，對軟材要求高。

制備基本過程：混合→加入黏合劑→制軟材→擠出→切割→滾圓→干燥→成品。其中關鍵因素是制軟材，運用該法制備微丸時要充分考慮輔料和工藝參數的影響。李丹等［15］運用單因素方法，以潤濕劑種類及投藥量、擠出-滾圓速度及時間等為觀察指標，制備出可以調控血脂水平的復方竹茶速釋微丸。

輔料：常用微晶纖維素(MCC)，制備出的微丸一般圓整度好、密度高和表面光滑［16］。但是MCC也存在自身的局限性，如某些藥物具有難溶性問題，因此研制通用型且有高載藥量的新輔料，將成為今后的研究方向。

3．2．2 滴丸制備工藝 滴丸主要采用滴制法，滴制法指中藥或中藥中提取的有效成分或化學物質與水溶性基質、非水溶性基質制成溶液或混懸液，滴入一種與之不相混溶的液體冷凝劑中，冷凝而成丸粒的一種制丸方法。

滴制法特點：操作簡單、生產方便;溶解速度快、溶出度和生物利用度高;在臨床上得到廣泛應用。

優化工藝：在制備工藝中，通常采用正交試驗法、平行試驗法、均勻設計法來優化工藝，近年來廣泛使用星點設計-效應面優化法。何麗君等［17］把滴丸的圓整度、硬度、粘連等作為考察指標，采用正交試驗法，制備出的復方三草滴丸圓整度和成形好、質量可控;王強等［18］選用平行試驗法，把成型率及重量合格率作為考察因素，篩選出的寧心滴丸成品得率高，符合藥典的質量標準;張秀榮等［19］選用 PEG6000、PEG4000為基質，采用均勻設計試驗法，當藥物與基質比為1∶2，藥液溫度在80℃，滴速為20滴/min，制備出的延燈滴丸的工藝最好。

4 干燥工藝

在丸劑生產制備過程中，干燥工序是關鍵一環，其品質直接影響著最后成丸質量。目前，隨著各種先進干燥技術和設備的發展，干燥品質有望得到進一步提升。丸劑常用的干燥方式有熱風、減壓、微波干燥等，近年來又出現了新興的組合干燥技術等。在干燥過程中，針對不同的丸劑劑型特點，選擇合適的干燥技術和設備顯得尤為重要。

4．1 廂式熱風干燥 廂式干燥機具有結構簡單、操作容易、能耗小等特點，被制丸企業所廣泛使用，多用于較貴重的中藥丸劑的干燥。工作原理是通過對風量和溫度的調控，從而改善干燥效率。但是可能出現丸平衡含水率差和色澤不均一等質量問題［20］。

4．2 減壓干燥 減壓干燥，是指在真空條件下對物料進行加熱干燥。該方法主要用于含熱敏性成分或高溫下易氧化的物料。干燥原理是：物料受熱，使水分蒸發，由內部不斷擴散到表面，產生水分濃度差，存在著傳熱與傳質2個方向相反的過程。但是此法也存在一定缺點，如生產效率低，勞動強度大，易出現表面假干燥及“陰陽面”等現象［21］。

4．3 微波干燥 微波干燥是指物料水分吸收微波后蒸發，從而使物料得到干燥的方法［22］。由于微波干燥技術具有穿透力強、物料受熱均勻、加熱效率高、干燥速度快、質量好、殺蟲、滅菌等優點，目前在生產中廣泛應用。盧鵬偉等［23］以干燥丸的水分、溶散時限、微生物限度評價指標，對濃縮六味地黃丸干燥工藝進行驗證，結果顯示微波干燥生產周期短，滅菌效果穩定可靠。

4．4 組合干燥技術 組合干燥技術是由2種及以上干燥技術串聯組合，解決了單一干燥技術無法突破的難題，它可以達到高效、低耗、優質的干燥目的［24］。

微波真空干燥聯用了微波干燥技術和減壓干燥技術，該法干燥速度快、能耗低。侯艷冬［25］通過運用3種干燥設備，對香砂六君丸、杞菊地黃丸和補腎填精丸的干燥時間、含水量及有效成分的影響進行了分析，發現微波真空干燥設備用時少，有效成分損失最少。

微波熱風干燥技術聯用了微波干燥與熱風干燥兩種技術，其特點是干燥時間短、能耗低、產品質量高。譚煒［26］通過研究分析微波與熱風組合干燥設備，發現此組合干燥具有損耗低、應用范圍廣的特點，適合于生產企業應用。

5 結語

丸劑作為一種傳統的劑型，以其藥效持久、緩和毒性的特點，千百年來經久不衰。雖然傳統丸劑存在服用量大、崩解和溶散困難、生物利用度不高等問題，但隨著新輔料、新技術、新工藝的開發，這一古老的劑型仍有廣闊的發展前景。因此，應該追蹤行業動態前沿，不斷學習借鑒國外藥品發展的先進經驗，加快新輔料、新技術的研發，運用納米技術、固體分散體技術、前體藥物載體等新興技術，運用中醫藥理論指導思想，不斷完善其質量標準體系，相信會對中藥丸劑的發展起到良好的推動作用。