Th2相關炎癥因子在濕疹發病中的作用機制

朱聰聰，潘會君，朱全剛

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院藥學研究室，上海 200437；2.上海市皮膚病醫院藥劑科，上海200443)

濕疹(eczema)是一種臨床最常見的慢性炎癥性皮膚病，具有強烈瘙癢和炎癥性濕疹樣病變的臨床特征。流行病學表明，在過去30年，濕疹終身患病率逐漸增長，特別是在發達國家，患病率達10%～20%[1]。濕疹雖然不是致命性疾病，但由于其易反復瘙癢、難以治愈的特點，給患者帶來了沉重的心理負擔，并增加了食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎以及其他免疫介導的炎癥性疾病的風險。按發病緩急，濕疹可以分為急性、亞急性和慢性三期。在嬰兒患者中，通常是急性濕疹。其病變主要發生在面部以及四肢伸肌表面。青少年和成人病變部位則常在頭頸部、上身軀干、手部以及腳踝處，且多以慢性濕疹為主[2]。常用濕疹治療手段有外用潤膚劑、糖皮質激素、內服抗組胺藥以及鈣調磷酸酶抑制劑。這些治療手段具有良好療效，但也存在一些問題，譬如糖皮質激素不能長期全身使用，否則可能會引發如皮膚變薄等皮膚及體形的改變，誘發細菌、真菌或病毒感染以及高血脂、高血壓等不良反應。

研究認為，濕疹的發病機制可能與T細胞亞群(Th1/Th2)平衡失調有關[3]。Th1細胞主要分泌白介素(IL)-2、IFN-γ、IFN-α，TNF-β等；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-25和IL-31等。Th2細胞因子異常分泌與濕疹的發生、發展以及預后密切相關。在病變皮膚中亦能看見Th22細胞和Th17細胞數量的小幅增加[4-5]。另外，胸腺基質淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)和IL-33也與Th2炎癥因子密切相關。TSLP是一種IL-7樣細胞因子，近年來備受研究者關注，大量研究證據證實其對Th2和調節性T細胞的分化成熟具有重要作用，并參與特應性皮炎、濕疹疾病的發生發展[6]。IL-33則主要是由非造血細胞分泌的IL-1家族蛋白，越來越多證據表明其對于過敏反應及Th2型免疫疾病具有重要作用[7-8]。隨著研究者對不同機制涉及的炎癥因子的認識不斷深入，更多治療方法(如生物制劑)被開發用于濕疹治療，并取得前所未有的進展。因此，本文就Th2相關炎癥因子在濕疹的發生和發展中所起作用進行綜述，為濕疹治療提供新的方法和途徑。

1 Th2相關促炎因子

1.1 TSLP

TSLP首次被Friend等從胸腺基質細胞中發現，在濕疹的發病機制中起重要作用。TSLP是一種上皮細胞衍生因子，為IL-7類似物，參與Th2免疫應答失衡，是Th2型免疫應答關鍵“引發劑”，主要表達于上皮細胞和角質形成細胞。TSLP能夠強烈激活樹突狀細胞(dendritic cells，DC)和包括肥大細胞、自然殺傷T細胞的天然免疫細胞。一方面，TSLP激活DC后，能促進幼稚CD4+T細胞增殖分化為炎癥性Th2細胞[9]。另一方面，TSLP直接作用于天然免疫細胞，刺激肥大細胞產生一系列炎癥因子促進過敏反應發生。由于TSLP在過敏性炎癥中扮演著重要角色，基于TSLP的治療藥物研究正在快速發展。俄勒岡健康與科學大學皮膚科醫生Simpson研究認為,TSLP是上皮細胞和免疫系統的聯系樞紐，并參與了一項名為tezepelumab抗TSLP抗體Ⅱ期試驗，用于治療濕疹[10]。另外，Wang等報道升麻素(中藥防風中的活性成分)在體內外實驗中均能緩解過敏性皮炎所導致的上皮細胞緊密連接(TJs)缺陷，通過調節TJs來抑制上皮細胞衍生主動關鍵因子TSLP，從而改善過敏性炎癥[11]。

1.2 IL-33

IL-33是IL-1家族新成員，主要由非造血系細胞(如上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等)分泌[12-13]。隨著研究的不斷深入，IL-33逐漸成為過敏性炎癥，諸如哮喘和濕疹的新興關鍵因素[14]。IL-33能上調細胞核中NF-κB 的p65亞基，促進內皮細胞的炎癥，并且作為促炎因子與受體ST2結合發揮作用[15]。IL-33+和ST2+細胞的主要來源有角質形成細胞和內皮細胞。IL-33-ST2途徑則在免疫炎癥反應中扮演了重要角色。研究表明，濕疹患者皮損處常被檢測到IL-33及ST2水平升高[16]。高水平IL-33與脫落和干燥癥顯著相關，并且能下調角質形成細胞中的聚絲蛋白，從而影響皮膚內的屏障功能[17]。

IL-33主要通過誘導免疫細胞分化和促炎細胞因子產生來加重過敏性疾病[18]。IL-33誘導DC促進幼稚Th細胞分化為Th2細胞，導致IL-4、IL-5和IL-13的產生增加。進一步研究表明，小鼠模型中的IL-33通過DC中的ST2-MyD88信號傳導介導維生素D3類似物MC903誘導濕疹發生[19]。小鼠IL-33抗體(αIL-33Ab)能夠改善二硝基氯苯(DNCB)致小鼠濕疹癥狀，即顯著降低嗜酸性粒細胞水平、肥大細胞浸潤和血清IgE水平[20]。

另外，IL-33還參與2型先天淋巴細胞(Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s )在濕疹中的發病機制。有研究表明，IL-33能夠直接作用于骨髓ILC2s，使其成為嗜酸性粒細胞增多癥中IL-5的早期來源[21]。當過敏原刺激皮膚時，上皮細胞來源的IL-33、TSLP激活ILC2s，增加ILC2遷移，誘導ILC2s產生大量IL-13[22]。E-cadherin下調是絲聚蛋白特有的，是濕疹的一個主要特征。通過E-cadherin鏈接ILC2s能顯著抑制IL-5和IL-13的產生。這種新的屏障傳感機制意味著在下調E-cadherin前提下能提高ILC2s對2型細胞因子的分泌水平。

2 Th2細胞因子

2.1 IL-25

IL-25又稱IL-17E，屬于IL-17家族成員，主要由活化的Th2細胞產生。IL-25能與IL-17RB/ IL-17RA結合，在上皮細胞和2型淋巴細胞中誘導下游信號傳導反應，引發和維持Th2細胞介導的炎癥反應，其特征是嗜酸性粒細胞和Th2記憶細胞的浸潤。當Th2記憶細胞被TSLP活化的DC或抗原激發的效應T細胞刺激時，IL-25能提高2型炎癥因子(如IL-4,IL-5)的分泌，因此IL-25可能對Th2記憶細胞有重要作用。即IL-25通過增強和維持Th2記憶細胞功能來引發更嚴重的炎癥，并且這種作用與GATA-3，c-MAF和JunB的持續表達有關[23]。

2.2 IL-4,IL-5,IL-13

IL-4作為Th2細胞反應的關鍵分化因子，能夠驅動T細胞分化為Th2細胞并誘導2型相關細胞因子和趨化因子產生(圖1)[24]。IL-4和IL-13雖然只有25%的氨基酸同源性，但是享有共同的受體IL-4Rα。該受體在造血細胞及非造血細胞均有表達，與不同細胞中的輔鏈相結合以誘導信號傳導。IL-4和IL-13均能介導B細胞產生IgE。通過敲除小鼠中IL-4或IL-13，研究者發現IgE對過敏原存在應答缺陷[25]。由于Th2細胞能夠誘導B細胞增殖導致高水平的IgE，因此IgE是Th2細胞活化的關鍵下游生物標志物。IgE能與嗜堿性粒細胞和肥大細胞上發現的高親和力IgE受體結合，這些細胞上的IgE交聯導致細胞活化、脫顆粒釋放炎癥介質。這些炎癥介質包括組胺、前列腺素和其他促炎細胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)，從而增強了Th2型免疫反應。Omalizumab作為IgE特異性人源化單克隆抗體(mAb)，是第一個用于治療哮喘的單克隆抗體藥物。Omalizumab曾被用于治療中度特應性皮炎患者，治療達16周不但癥狀沒有得到改善，瘙癢癥狀卻進一步惡化[26]。

另外，IL-4,IL-5和IL-13均能促進炎癥組織和血液中嗜酸性粒細胞增多。IL-4和IL-13主要通過誘導嗜酸性粒細胞促進因子，募集骨髓及血液中的嗜酸性粒細胞到達炎癥部位。IL-5則是一種有效的嗜酸性粒細胞因子。IL-5能與細胞因子特異性亞基受體IL-5Rα結合，后者主要在嗜酸性粒細胞上高表達?？傊?，IL-4,IL-5和IL-13在Th2途徑中發揮著共同作用：即促進IgE產生和嗜酸性粒細胞增多。Mepolizumab是一種人源化IL-5拮抗劑單克隆抗體，被用于治療哮喘和特應性皮炎。研究發現，Mepolizumab雖然能夠減少血液和皮膚中嗜酸性粒細胞數量，但對于特應性皮炎的治療無統計學意義上的明顯改善[27-28]。

由于單獨靶向IL-4和IL-13的嘗試失敗，靶向IL-4受體的共有α亞基被視為治療濕疹的新方法。Dupilumab是IL-4/IL-13單抗，是FDA批準的首個治療特應性皮炎(濕疹)的生物制品。Dupilumab單抗能夠特異性地與IL-4Rα結合，高效阻斷細胞因子IL-4和IL-13介導的信號通路。Dupilumab的Ⅱb期臨床試驗和Ⅱ期、Ⅲ期試驗均顯示治療特應性皮炎的安全性和有效性，采用Dupilumab治療4周之后，患者的破損皮膚可以得到修復[29-30]。

2.3 IL-31

IL-31主要由Th2細胞產生，少數存在于DC，與IL-31RA和制瘤素M受體(oncostatin M receptor,OSMR)形成異源二聚體復合物而發揮作用[31-32，36]。與健康志愿者相比，濕疹患者的血清中IL-31明顯升高，血清中IL-31含量與疾病嚴重程度相關；而取自濕疹患者活檢標本的IL-31 mRNA也有統計學差異，但是與疾病嚴重程度、血清IgE水平以及IFN-γ表達水平無關，而是與Th2細胞因子IL-4和IL-13表達相關，揭示了IL-31在Th2細胞介導皮膚病的發病機制中的潛在作用[33-34]。

IL-31是濕疹皮膚中T細胞和瘙癢之間的聯系樞紐。其受體IL-31RA是由IL-31RA1/TRPV11/TRPA11神經元小亞群表達的功能性受體，作為Th2細胞與感覺神經的關鍵連接，IL-31RA是治療T細胞介導瘙癢的關鍵靶點[35]。另外，IL-31還通過誘導角質形成細胞中的LTB4產生而引起瘙癢[36]。CIM331是一種人源化抗人IL-31受體A(IL-31RA)單克隆抗體，可與IL-31RA結合，抑制隨后的IL-31信號傳導，在特應性皮炎(AD)患者中皮下使用能減輕瘙癢癥狀并耐受良好[37]。另外，過表達IL-31的轉基因小鼠會出現類似于人類濕疹樣癥狀，即出現嚴重瘙癢、脫毛及皮膚炎癥細胞浸潤。炎癥性皮膚病如濕疹和銀屑病是T細胞介導的疾病。雖然皮膚浸潤效應記憶T細胞代表了濕疹和銀屑病的組織病理學標志，但它們的臨床表型明顯不同。濕疹伴有嚴重的瘙癢癥，而銀屑病則很少瘙癢。研究表明，1L-31 mRNA在瘙癢性皮膚如濕疹中過度表達，而在非瘙癢性皮膚如銀屑病中不表達，揭示了IL-31及其信號通路在濕疹瘙癢方面的作用機制[38-39]。結節性癢疹是瘙癢最劇烈的炎癥性皮膚病，具有高水平的IL-31 mRNA，進一步說明IL-31在瘙癢發病機制中的作用[40]。此外，在人角質形成細胞中，IL-31能干擾人皮膚模型中角質形成細胞的分化，調節聚絲蛋白表達，并且誘導產生幾種與濕疹相關的趨化因子，如CCL17、CCL22和CCL1。因此，IL-31可能通過誘導趨化因子導致T細胞募集，活化的浸潤性T細胞可能成為IL-31的新來源，從而更進一步加重瘙癢與炎癥。IL-31及其信號通路可以作為治療以劇烈瘙癢為特征的炎癥性皮膚疾病的潛在靶點。最近，研究者們開發了Nemolizumab藥物，是一種抑制IL-31信號通路的人源單克隆抗體。Nemolizumab已被證明能夠改善中-重度特應性皮炎患者瘙癢、皮炎癥狀。雖然患者數量少、持續時間短，但它為IL-31在炎癥性皮膚病瘙癢病理機制中的作用提供了證據[41]。

3 結語

綜上所述，濕疹的發病機制在Th2免疫應答失衡方面研究已十分深入。上皮細胞因子如TSLP、IL-33能夠強烈激活免疫細胞，引發Th2型促炎因子的分泌，被稱為“2型免疫應答關鍵引發劑”。而Th2型細胞因子中IL-4、IL-5、IL-13、IL-25以及IL-31能夠誘導嗜酸性粒細胞增多和IgE生成，參與濕疹炎癥反應發生，介導濕疹瘙癢生成。研究者針對各個促炎細胞因子不斷開發相應的藥物，如最近研發的生物制劑tezepelumab、Dupilumab和Nemolizumab在治療特應性皮炎方面顯示出良好效果，能改善患者病癥。由于濕疹和特應性皮炎都是反復難治性皮膚病，在臨床治療上沒有明顯區別，因此這些藥物也有望治療濕疹。然而上述藥物價格昂貴，長期使用存在一定副作用?？上驳氖?，部分中藥復方由于具有抗炎功效也被用于炎癥性皮膚病的治療，且涉及的作用機制研究逐漸深入。由于濕疹發病機制十分復雜，還有很多未知的治療靶點仍需不斷探究。尋找治療濕疹潛在的靶點，并開發出更安全有效、更廉價的藥物是未來的研究方向。