血管因素與甲狀腺乳頭狀癌侵襲風險相關性的研究進展

曾紅春，路曉荔，鄭維喆

（上海市松江區中心醫院超聲科 上海 201699）

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的侵襲性與很多因素有關，如發病年齡、性別、包膜侵犯情況、是否有血管侵犯、是否進行頸部淋巴結清掃、手術方式、患者對疾病的了解程度、是否有甲狀腺癌家族史、術后是否接受放射性碘治療等[1]。在某些特定PTC病理亞型，如柱狀細胞變異型，該病理類型對患者的生存期以及疾病復發率有獨立預測價值[2]。盡管超聲在甲狀腺結節的定性診斷中有很高的準確性，但，對于PTC侵襲性的判定仍有很多不足，尤其是超聲上尚未出現典型轉移征象時[3]。近年來，從細胞因子、免疫組化、及影像學等方法探討血管因素與PTC侵襲風險相關性的相關研究屢見報道。研究發現，血管因素與PTC侵襲性有密切關系，且可通過細胞因子、免疫組化和影像學等得到證實。現就血管內皮生長因子（VEGF）、微血管密度（MVD）和超聲造影（CEUS）等預判PTC侵襲風險的價值綜述如下。

1 VEGF表達量與PTC侵襲性的關系

1.1 VEGF A 與PTC侵襲性的關系

VEGF A具有調節新生血管生成的作用，通過誘導血管內皮因子在腫瘤內的生成和表達，調節腫瘤的生長和轉移。VEGF A表達量的高低可預測甲狀腺腫瘤的進展及遠處轉移情況。VEGF A通過消除抑制腫瘤細胞的增殖、增進細胞周期的更替、調節腫瘤細胞的遷移和細胞入侵，促進體內腫瘤細胞的生長。經研究發現，在PTC中，mir-622通過抑制靶向VEGF A的表達，可抑制腫瘤細胞的增殖、阻滯細胞周期的循環、從而達到調控腫瘤細胞侵襲和遷移的目的。VEGF A過度表達可部分消除mir-622對TPC-1細胞的誘導作用。這些數據表明，VEGF A的表達與腫瘤細胞的增殖、生長、遷移和侵襲有重要作用[4]。另有研究表明VEGF A的不同基因類型可分層預示PTC的復發情況及生存率，保護性基因ACG+/+可抑制Ⅰ、Ⅱ期PTC的復發，而攜帶CTG+/+基因類型的患者則具有較高的復發率。同樣，攜帶保護性基因ACG+/+的患者相較攜帶CTG+/+基因類型的患者，具有更長的生存期。同時研究表明，攜帶ACG+/+的PTC患者，其病灶的MVD明顯低于攜帶CTG+/+基因類型，由此可見，VEGF A的不同基因類型通過調節PTC的血管化狀態，來調控PTC的遷移和侵襲[5]。

1.2 VEGF C預測PTC淋巴結轉移的價值

VEGF C是參與淋巴管生成和淋巴結轉移的重要因素，與淋巴擴散和局部侵襲性有明顯的關聯。有研究[6]顯示在同一類型的甲狀腺結節中，結節邊緣的LVD始終高于結節內的LVD。VEGF C表達量的高低還可顯示不同的免疫反應狀態，PTC中VEGF C的表達量明顯高于結節性甲狀腺腫、甲狀腺炎和濾泡腺瘤。且在某些高侵襲性亞型，如高細胞亞型中，VEGF C的表達明顯高于其他類型。該結果的發現對于指導臨床選擇適宜的甲狀腺手術方式有重要價值。Selemetjev S等[7]研究發現，與無淋巴結轉移的PTC患者相比，有淋巴結轉移的患者中，88.9%的病例VEGF C呈現高表達，明顯高于無淋巴結轉移的患者，VEGF C的高表達與PTC患者淋巴結轉移狀態之間有密切聯系。劉翠云等[8]研究表明VEGF C 在PTC組中的表達陽性率（68.2%）高于乳頭狀增生組（33.3%），在正常甲狀腺組織中則無表達。淋巴結轉移組VEGF C的表達陽性率（90.5%）高于無淋巴結轉移組（54.4%），因此，VEGF C可作為判斷PTC淋巴結轉移風險的參考指標。另外，VEGF C在PTC組織中的表達量明顯高于周圍非瘤組織，而在其他類型甲狀腺癌中，VEGF C的表達量與正常甲狀腺組織無顯著性差異[9]，因此，VEGF C可作為PTC生物學行為預測的標志物。

1.3 VEGF在甲狀腺結節診斷及風險評估中的價值

通過對比研究細針抽吸組織洗脫液中VEGF C及VEGF A的表達，結果顯示在mRNA水平上測量VEGF C的表達比VEGF A更有用，VEGF C的表達可為患者帶來重要的診斷信息，而不需要患者進行額外的侵入性手術[10]。總之，VEGF A和VEGF C的表達與PTC的病理參數和轉移狀況有關。兩者表達之間的顯著相關性肯定了VEGFA和VEGF C在癌癥進展中相互作用的關聯性[11]。關于VEGF D在甲狀腺結節進展中的作用，普遍認為與分化型PTC患者頸部淋巴結轉移相關，尤其是在45歲以上的患者。對于術前血清VEGF D水平較高的分化型甲狀腺癌患者，強烈建議行全甲狀腺切除術和預防性中央淋巴結清掃[12]。

2 MVD與PTC風險程度的相關性

2.1 MVD預判PTC侵襲性的價值

腫瘤新生血管的形成受多種因素的共同調控，除傳統的血管系統外，其他非血管內皮細胞如腫瘤細胞也參與了腫瘤組織內“血管”的重建，多種因素共同參與使腫瘤組織內出現了大量新生血管，腫瘤細胞得到充足的營養供給而快速增生，最終發展成能被臨床檢測到的可見型腫塊，甚至發生轉移[13]。目前，關于MVD表達與PTC風險程度、以及與正常甲狀腺組織之間關系的研究尚存爭議。賈宗良等[14]用CD34標記32例PTC石蠟標本，比較PTC組織與周圍甲狀腺組織MVD表達的差異性，結果發現，PTC組織內的MVD表達量明顯高于周圍正常甲狀腺組織，通過風險因素分析得出MVD表達的高低與PTC有無被膜浸潤有關，被膜浸潤組的MVD表達高于無被膜浸潤組。

2.2 MVD在不同病理類型甲狀腺結節中的表達

關于PTC組織MVD表達與腫瘤生物學特性的關系，以及在預測甲狀腺PTC風險程度中的價值，也有學者提出了不同的觀點。馬文琦等[15]分析了38例PTC結節，并與良性結節對比，發現PTC結節內的MVD明顯低于甲狀腺良性結節。將PTC組織內的MVD與周圍正常甲狀腺組織進行對比，PTC結節內的MVD計數少于周圍正常甲狀腺組織，而在癌灶與甲狀腺組織交界處出現MVD的高表達，MVD計數明顯高于病灶中央區域及周圍甲狀腺組織。對于PTC組織中MVD表達量不同的現象，Bartolotta等[16]學者認為，不同生長期的甲狀腺結節，基于其不同的病理狀態，MVD表達量會有所不同。PTC在生長過程中極易發生纖維化和鈣化，加之在結節生長初期，其內部血管床尚未完全形成，結節可呈乏血供狀態。對于體積較大、或侵襲性較高的病灶，其內部新生血管的數量相對較高，隨病灶逐步體積增大，新生血管的數量也逐漸增多。

3 PTC超聲造影特征與侵襲性的相關性

3.1 不同大小甲狀腺結節的CEUS特征

目前CEUS可實時顯示微血管的灌注情況。研究已證實CEUS的增強程度與病灶微血流灌注狀況有高度一致性，CEUS峰值強度的高低可直接反映MVD的真實情況，超聲造影的量化指標與血流灌注有良好的相關性[17]。現階段研究表明，甲狀腺結節的CEUS模式依據結節性質及大小不同而表現各異，直徑＜10mm的甲狀腺結節，其良惡性結節的CEUS模式有一定重疊。直徑＜10mm的甲狀腺良性結節造影后多表現為均勻性等增強或高增強[18]。直徑＜10mm的PTC造影后多呈現低于周圍甲狀腺組織的非均勻性強化模式[19]，究其原因主要是由于甲狀腺惡性腫瘤內部血管缺乏肌層及神經的支持，血管結構功能低下，血管扭曲，易于出現造影劑灌注減低的現象。直徑在10mm～20mm間的甲狀腺結節造影模式多樣，良性結節多數表現為邊界清晰的均勻性等增強或高增強，消退緩慢[20]，惡性結節多表現邊緣模糊的不均勻性低增強或等增強，消退迅速[21]。隨著結節體積增大，為滿足生長需要，新生血管數量增殖迅速，結節內微血管數量較多，直徑＞20mm的甲狀腺良惡性結節，其CEUS模式均可表現為等增強或高增強[22]。隨著PTC直徑的增大，其超聲造影峰值強度、曲線下面積及灌注缺損的比例依次增加[23]。

3.2 CEUS預判甲狀腺結節侵襲性的價值

CEUS模式不僅對提示甲狀腺結節的良惡性有價值，而且，不同CEUS增強模式還可以預測甲狀腺結節的侵襲性。CEUS表現為等增強或高增強的PTC，其被膜侵犯的發生率（71.4%）明顯高于低增強組（44.2%），且等增強或高增強組的PTC淋巴結轉移率（61.9%）高于低增強組（48.1%）[22]。伴有淋巴結轉移的PTC，其超聲造影多表現為早期快速高增強，而不伴有淋巴結轉移的PTC則多表現為低增強[24]，該特征恰好與不同侵襲風險狀態PTC的病理基礎吻合。具有高侵襲性的PTC結節，其內部往往具有豐富的滋養血管，更易于發生頸部淋巴結的轉移。不伴有淋巴結轉移者則更多表現為低增強，其內部的新生血管數量明顯低于淋巴結轉移組。

4 小結

目前關于VEGF與PTC侵襲性之間的關系已基本明確，比較公認的觀點是PTC患者VEGF的表達量增加，其局部侵襲風險及淋巴結轉移風險也隨之增加。其中，VEGF A在調節新生血管的生成中發揮了重要作用，通過誘導血管內皮因子在腫瘤內的生成和表達，調節PTC的生長和轉移。VEGF C和D的表達和調控，則認為與淋巴結轉移密切相關。MVD作為反映腫瘤新生血管的重要量化指標，其數量多寡以及架構的異常可反映腫瘤新生血管的狀態。超聲造影的出現使得無創性評價病灶新生血管的狀態成為可能，該方法不但可以鑒別診斷甲狀腺結節的良惡性，還可以依據造影模式的不同評估PTC的風險程度及預判侵襲性，超聲造影已成為評價PTC風險程度的重要診斷方法。由于PTC發生發展的過程極其復雜，超聲造影評估PTC的侵襲性仍有待于進一步研究證實。