擬鈣劑治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的研究進展

羅吉敏，張峻

昆明醫科大學第一附屬醫院臨床藥學科，云南 昆明 650032

繼發性甲狀旁腺功能亢進(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)是慢性腎臟病(Chronic kidney diseases, CKD)患者常見的嚴重并發癥之一，臨床主要表現為血清甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH) 升高、鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺增生等，可導致腎性骨病、血管及軟組織鈣化、心血管結構及功能異常、神經系統損害等，嚴重影響患者的生活質量和生存率。SHPT傳統治療方法包括低磷飲食、補充鈣劑、磷結合劑、活性維生素D及其類似物和甲狀旁腺切除術等。然而，隨著擬鈣劑的問世，其治療作用逐漸被認可。對于CKD 5期需要降低PTH水平的透析患者，國內外指南[1-3]均建議使用擬鈣劑、活性維生素D及其類似物，或者予擬鈣劑聯合活性維生素D及其類似物治療。本文現對已獲準上市的擬鈣劑包括西那卡塞和伊特卡塞肽進行對比、淺析，以期為臨床應用提供參考。

1 藥物特性

西那卡塞分子式為C22H22F3N，分子量357.4g/mol，可溶于95%的乙醇，微溶于水。西那卡塞為片劑，其口服生物利用度受食物影響，高脂飲食或低脂飲食時Cmax及AUC分別增加82%/65%、68%/50%。伊特卡塞肽分子式為C38H73N21O10S2，分子量1047.5g/mol，水溶性好，故將其制為注射劑，于每次透析后給藥，依從性較西那卡塞好，且無吸收過程，生物利用度不受食物影響。二者蛋白結合率均大于90%，前者表觀分布容積為1000L，后者為796L，均可廣泛分布于全身各組織器官。西那卡塞主要通過CYP3A4、CYP2D6及CYP1A2代謝失活，代謝物約80%通過尿液排出，15%通過糞便排出，因此，腎功能不全患者無需調整用量。而伊特卡塞肽的代謝途徑與西那卡塞不同，其不經肝細胞色素酶代謝，故藥物相互作用較少。西那卡塞在體內呈雙相消除，半衰期分別為6h和30～40h。伊特卡塞肽半衰期為3～4d，達到穩態血藥濃度所需時間較西那卡塞長，為7～8周。

2 臨床研究

西那卡塞自2004年上市至今，已開展了多項用于治療慢性腎臟病繼發甲狀旁腺功能亢進患者的有效性和安全性研究。有效性研究的結局指標包括實驗室指標如PTH、血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、骨特異性堿性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase, BSAP)、成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factors, FGF）23，以及并發癥如骨折、甲狀旁腺切除術、心血管事件等。其中，19項隨機對照試驗[4-21]結果顯示：相比于常規應用維生素D及其類似物和（或）磷結合劑，加用西那卡塞可更有效降低SHPT透析患者血清PTH、血鈣、血磷以及鈣磷乘積的水平。此外，6項試驗[7,13-15,18,22]記錄了西那卡塞治療組和對照組接受甲狀旁腺切除術的患者例數，分析結果顯示，西那卡塞組甲狀旁腺切除率明顯低于對照組。即西那卡塞降低血清PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積以及減少甲狀旁腺切除術的作用是陽性且肯定的。

然而，西那卡塞對骨組織的影響卻不盡相同。有兩項研究[10,11]觀察了西那卡塞組和對照組治療后患者骨特異性堿性磷酸酶的變化。其中一項研究[11]結果顯示，西那卡塞組BSAP水平較對照組明顯降低，而另一項研究[10]結果顯示，西那卡塞組BSAP水平較治療前略有升高。這兩項研究雖均為隨機對照試驗，但樣本量較少，僅納入了175例患者，且第二項研究僅用西那卡塞治療了14周。因此，還需要開展更多大樣本、長療程的試驗來佐證西那卡塞對BSAP的作用。盡管西那卡塞對BSAP水平的影響存在分歧，但其降低FGF23水平和骨折發生率的研究結果是一致的。兩項隨機對照試驗[17,19]結果均顯示，西那卡塞可顯著降低FGF23水平。另三項共計納入5149例患者的隨機對照試驗[13,15,23]均記錄了治療過程中發生骨折的數據，分析結果顯示西那卡塞治療組的骨折發生率低于對照組。

除此之外，西那卡塞究竟能否降低全因死亡率和心血管事件風險也一直備受關注。2011年，第一項評估西那卡塞對血管鈣化影響的研究，即ADVANCE試驗[14]，納入了360例透析患者，以治療52周后患者冠狀動脈鈣化 (Coronary artery calcification, CAC) 評分數值變化的百分比為主要目的，結果顯示西那卡塞可延緩心血管鈣化的進展。而后，2012年的EVOLVE試驗[15]也得出了相同的結論。該研究將3883例中重度SHPT血液透析患者隨機分配到西那卡塞組和安慰劑組，所有患者均接受傳統治療（包括磷結合劑和/或維生素D及其類似物），隨訪64個月，主要復合終點是死亡、心肌梗死、以及由于不穩定型心絞痛、心力衰竭或外周血管事件而導致的住院。結果顯示，西那卡塞可顯著降低中重度SHPT血液透析患者心血管事件的發生風險。盡管兩項隨機對照試驗均顯示西那卡塞在延緩心血管鈣化進展、降低心血管事件發生風險等方面具有潛在作用，但對全因死亡的影響卻不甚理想。有10項研究[6,7,10-15,17,22]列出了共6443例患者全因死亡的數據，對上述數據進行統計分析，結果顯示西那卡塞治療組不能顯著降低患者的全因死亡率。

值得注意的是，第二代擬鈣劑伊特卡塞肽先后于2016、2017年獲EMA和FDA批準上市，它給繼發甲狀旁腺功能亢進的慢性腎臟病患者帶來了新的希望。

截至2018年9月，共檢索到4項伊特卡塞肽用于治療SHPT的隨機對照試驗。其中，三項研究[24-26]結果均顯示伊特卡塞肽可顯著降低PTH水平，而另一項研究[27]結果顯示其雖可降低FGF23水平，但對PTH無影響。Block G.A等人[28]還比較了伊特卡塞肽和西那卡塞的作用效果。該項研究共納入了683名中重度甲狀旁腺功能亢進的血液透析患者，受試者平均年齡為54.7歲，隨機給予伊特卡塞肽＋安慰劑（n=340）和西那卡塞＋安慰劑（n=343），主要結局指標為治療20～27周PTH均值較基線下降＞30%的患者比例，次要結局指標包括PTH均值較基線下降30%～50%甚至更多的患者比例、出現惡心或嘔吐不良反應的患者數量，結果顯示伊特卡塞肽降PTH的作用不亞于西那卡塞。

3 總結

對于繼發甲狀旁腺功能亢進的透析患者，在傳統治療方案的基礎上加用擬鈣劑可有效降低血清PTH、血鈣、血磷和FGF23等實驗室指標，并可降低甲狀旁腺切除術、骨折和心血管事件發生的風險。而伊特卡塞肽上市時間不久，有關其臨床療效和安全性的研究較少，需后續開展更多、更深入地研究。