試述IIT 項(xiàng)目的關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理

季曉慧，朱露莎，孔 敏，董 鋮，林 梅

南通大學(xué)第五附屬醫(yī)院（泰州市人民醫(yī)院）科研處，泰州 225300

IIT 是investigator initiated trial 的縮寫，是指由研究者申請(qǐng)發(fā)起的一個(gè)或一系列臨床研究。與IIT相對(duì)應(yīng)的是制藥企業(yè)申辦的研究（industry sponsored trial，IST）。與IST 相比，我國(guó)IIT 項(xiàng)目的發(fā)起者一般是醫(yī)院，醫(yī)院既是申辦方又是研究者，項(xiàng)目?jī)?nèi)部缺乏監(jiān)督機(jī)制，而且IIT 研究類型復(fù)雜多樣[1]，尤顯管理的重要。自從2015 年722 公告以來，國(guó)內(nèi)各家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加大了對(duì)注冊(cè)類臨床研究的監(jiān)管，但對(duì)非注冊(cè)類臨床研究（包括IIT 研究）的質(zhì)量監(jiān)管重視度普遍不夠。隨著IIT 項(xiàng)目數(shù)量不斷增長(zhǎng)及監(jiān)管部門不同，管理模式也不盡相同，IIT 項(xiàng)目在監(jiān)督管理方面普遍存在不足[2]，面臨著方案更新、費(fèi)用預(yù)算、入組困難、不良事件報(bào)告和記錄不及時(shí)等多方面的問題[3]。有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管開展了許多的腫瘤藥物治療相關(guān)的IIT 項(xiàng)目，但是項(xiàng)目完成率、出版率、公布試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間這三個(gè)指標(biāo)并不高[4]。因此，IIT 項(xiàng)目規(guī)范管理的重要性日趨凸顯。筆者認(rèn)為，亟需加強(qiáng)IIT 項(xiàng)目的質(zhì)量管理。本文從IIT項(xiàng)目的關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理進(jìn)行論述，力求為IIT 管理的相關(guān)部門提供參考。

1 IIT 項(xiàng)目的關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理

目前對(duì)于IIT 的管理更多是依賴于醫(yī)院，其中藥物臨床試驗(yàn)辦公室的管理占比44.0%，科研科的管理占比34.4%，設(shè)立IIT 獨(dú)立管理部門的僅占5.4%[5]。一項(xiàng)多中心的IIT 項(xiàng)目，在多個(gè)不同的中心開展，不同醫(yī)院的臨床研究水平參差不齊，立項(xiàng)和監(jiān)管的部門不同，導(dǎo)致IIT 項(xiàng)目的質(zhì)量管理、試驗(yàn)藥物的管理、經(jīng)費(fèi)的支取都存在差異。

1.1 資金管理：賠償、藥品和檢查費(fèi)的配備

IIT 項(xiàng)目的資金一般來源于：①企業(yè)資助；②基金會(huì)資助；③醫(yī)院資助；④課題經(jīng)費(fèi)。有了充足資金的支持，藥品和檢查費(fèi)、監(jiān)查員（CRA）及臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）的配備、試驗(yàn)相關(guān)損害的賠償、才能得到保障，IIT 才可能順利開展。IIT 項(xiàng)目如果是制藥企業(yè)資助，廠家一般僅提供試驗(yàn)藥、不提供對(duì)照藥，不提供或僅提供少量的研究者觀察費(fèi)。因此，試驗(yàn)相關(guān)的檢查費(fèi)、非試驗(yàn)藥品費(fèi)用都需要由受試者自行承擔(dān)。在IIT 項(xiàng)目協(xié)議中，需明確列出免費(fèi)項(xiàng)目、非免費(fèi)項(xiàng)目、研究成果的所有權(quán)、試驗(yàn)各方的職責(zé)和權(quán)益等。如果試驗(yàn)藥品屬于贈(zèng)藥，還需簽署捐贈(zèng)協(xié)議。基金會(huì)資助的項(xiàng)目一般為部分資助。經(jīng)調(diào)查，僅有23.2%的醫(yī)院會(huì)設(shè)立專門的“臨床研究基金”來資助IIT 項(xiàng)目[5]。在IIT 項(xiàng)目中，來源于國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心和國(guó)家十三五重大課題項(xiàng)目，均由科技部提供了經(jīng)費(fèi)支持。由于IIT 項(xiàng)目的開展涉及多家醫(yī)院、多個(gè)不同部門，因此對(duì)具體執(zhí)行項(xiàng)目的研究者而言，需要在遵守科研經(jīng)費(fèi)規(guī)范使用的前提下，統(tǒng)籌安排分配，利用好資金，推動(dòng)IIT 項(xiàng)目的良性運(yùn)作。如果資金充裕，建議IIT 項(xiàng)目的發(fā)起單位宜購(gòu)買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)IIT 項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)，且聘用CRA 和CRC，為臨床研究提供監(jiān)查和試驗(yàn)協(xié)調(diào)服務(wù)。

1.2 全過程的組織管理體系

相比IST 臨床研究質(zhì)量保證體系中有監(jiān)查、稽查、視察部門，許多IIT 項(xiàng)目無資助或少量資助，無法提供監(jiān)查和稽查，僅有機(jī)構(gòu)和專業(yè)科室的質(zhì)控，甚至部分機(jī)構(gòu)的內(nèi)部質(zhì)控也缺失，所以對(duì)于IIT 項(xiàng)目管理，機(jī)構(gòu)內(nèi)部的質(zhì)控顯得尤其重要。針對(duì)IIT 項(xiàng)目，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目早期、尤其是首例受試者入組后的質(zhì)控。首例受試者訪視結(jié)束后，由主要研究者召集研究團(tuán)隊(duì)一起分析首例受試者完成試驗(yàn)過程中存在的不足或者需要改進(jìn)的方面。努力做到防微杜漸，盡早發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)糾正，在后續(xù)試驗(yàn)中不斷完善，切實(shí)提高IIT 項(xiàng)目的質(zhì)量。

1.2.1 方案設(shè)計(jì) 良好的研究設(shè)計(jì)帶來更好的研究流程和結(jié)果，使?jié)撛诘娜毕萁档阶畹?。從一開始，就應(yīng)該明確研究的目的、類型和基本原理。比如美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院成立了科學(xué)審評(píng)委員會(huì)，由臨床腫瘤學(xué)家、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家、臨床藥理專家、臨床流行病學(xué)專家和護(hù)理專家等組成，負(fù)責(zé)進(jìn)行方案的科學(xué)性、研究設(shè)計(jì)的合理性及統(tǒng)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性等方面的審查[6]。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)IIT 研究的狀況，是醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/科研科先立項(xiàng)審核，然后遞交倫理委員會(huì)進(jìn)行審查，各方簽署協(xié)議后方可開展試驗(yàn)。有的承擔(dān)ITT 研究的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/科研科由醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理等專業(yè)人員組成，并不完全符合科學(xué)審評(píng)委員會(huì)的組成要求。一項(xiàng)對(duì)國(guó)內(nèi)IIT 研究現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IIT 項(xiàng)目由學(xué)術(shù)委員會(huì)審評(píng)的占34.0%，其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)專家參與的占42.1%[5]。還有的IIT 項(xiàng)目未經(jīng)學(xué)術(shù)委員會(huì)的審評(píng)。國(guó)內(nèi)不同醫(yī)院倫理委員會(huì)審查能力參差不齊，大多數(shù)醫(yī)院的倫理委員會(huì)審查IIT 項(xiàng)目時(shí)，更多地僅從倫理（而不是科學(xué)）的角度對(duì)試驗(yàn)資料進(jìn)行審核。建議藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/科研科可以聯(lián)合倫理、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床等專業(yè)人員、甚至可以與專業(yè)的臨床試驗(yàn)組織（CRO）合作，組建科學(xué)審評(píng)委員會(huì)，為IIT 項(xiàng)目提供科學(xué)性的審核，最大程度地降低由于方案設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的不良后果。

1.2.2 統(tǒng)計(jì) 在GCP 修訂稿中提出：申辦者應(yīng)當(dāng)選聘有資質(zhì)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家、臨床藥理學(xué)家和臨床醫(yī)生等參與試驗(yàn)，一同設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表、制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、分析數(shù)據(jù)、撰寫中期和最終的試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告[7]。目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/科研科并沒有配備專職的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員，IIT 項(xiàng)目如果沒有該專業(yè)的統(tǒng)計(jì)專員的協(xié)助，則統(tǒng)計(jì)方法包括隨機(jī)方法、藥品設(shè)盲等均無法落實(shí)。統(tǒng)計(jì)方法不確定，方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性就可能存在缺陷，而統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致偏差發(fā)生。國(guó)內(nèi)除少數(shù)比較成熟的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)會(huì)配備統(tǒng)計(jì)師外，大部分藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未作配備。與高校的統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室簽署協(xié)議進(jìn)行合作是一種有益的嘗試，但是雙方合作的工作量統(tǒng)計(jì)、經(jīng)費(fèi)分配等均需明確和完善。隨著藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員配置的逐步完備，可考慮配備兼職甚至專職的生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)專員。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)管控

1.3.1 安全事件的報(bào)告 根據(jù)GCP 修訂稿要求：申辦者可以建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC），以定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)數(shù)據(jù)[7]。由IDMC 權(quán)衡、評(píng)估申辦者是否可以繼續(xù)試驗(yàn)，修改或停止正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。但國(guó)內(nèi)IIT 項(xiàng)目普遍無IDMC 作評(píng)價(jià)研究，目前IIT 項(xiàng)目只按照倫理批件的要求，定期報(bào)告臨床試驗(yàn)進(jìn)展和不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生狀況。倫理委員會(huì)根據(jù)試驗(yàn)具體情況監(jiān)管臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)控制取決于研究者是否及時(shí)準(zhǔn)確地報(bào)告試驗(yàn)狀況和倫理委員會(huì)審核的能力。

由于IIT 項(xiàng)目普遍缺乏CRA 或CRC 的協(xié)助，只能由研究者報(bào)告安全事件；由于臨床工作繁忙和沒有新藥注冊(cè)上市的壓力，安全事件的漏報(bào)或不及時(shí)報(bào)告時(shí)有發(fā)生，且會(huì)大大增加臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)損害受試者的健康甚至威脅生命。因此，在IIT項(xiàng)目進(jìn)展中，研究者應(yīng)重視安全事件并及時(shí)、準(zhǔn)確的報(bào)告，保護(hù)受試者的權(quán)益。同時(shí)IIT 項(xiàng)目的監(jiān)督管理部門（藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/科研科）在為IIT 項(xiàng)目做好服務(wù)的同時(shí)，一定要加強(qiáng)對(duì)研究者上報(bào)安全事件的培訓(xùn)，并在對(duì)IIT 項(xiàng)目質(zhì)控時(shí)，加大對(duì)安全事件是否及時(shí)準(zhǔn)確報(bào)告的檢查，督促研究者及時(shí)報(bào)告安全事件并進(jìn)行隨訪，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和利益。

1.3.2 保險(xiǎn) 由于經(jīng)費(fèi)有限，大多IIT 項(xiàng)目沒有為受試者購(gòu)買商業(yè)保險(xiǎn)，在IIT 項(xiàng)目的合同中也未明確出現(xiàn)不良事件后補(bǔ)償或賠償事項(xiàng)的具體條款。GCP 修訂稿第三十八條表明：申辦者應(yīng)向研究者及其供職的醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供與臨床試驗(yàn)相關(guān)的法律上、經(jīng)濟(jì)上的保險(xiǎn)或擔(dān)保[7]。任何臨床研究都是具有探索性的，受試者和研究者都要承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生由試驗(yàn)研究導(dǎo)致的糾紛或賠償，則研究者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)就可能面臨很大的索賠風(fēng)險(xiǎn)。損害賠償在國(guó)內(nèi)IIT 研究中是不能回避的問題。哈佛醫(yī)學(xué)院癌癥中心下屬的各家醫(yī)院分別為醫(yī)療機(jī)構(gòu)自身和其雇員購(gòu)買了臨床研究保險(xiǎn)，以此分擔(dān)開展臨床研究可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和賠償責(zé)任[6]。隨著IIT 的逐步開展，配套資金的增加，為IIT 項(xiàng)目購(gòu)買保險(xiǎn)將是大勢(shì)所趨。

2 結(jié)論

2.1 期待針對(duì)IIT 的法律法規(guī)和政策支持

目前的IIT 研究不單純指對(duì)已上市的藥品、醫(yī)療器械或診斷試劑開展的臨床研究，更多高質(zhì)量的注冊(cè)登記研究也是由研究者發(fā)起的。由于目前國(guó)內(nèi)不同機(jī)構(gòu)監(jiān)管水平和倫理委員會(huì)審評(píng)能力的差異，與IST 項(xiàng)目相比，IIT 項(xiàng)目具有主觀性強(qiáng)、質(zhì)量管理體系不完善、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管差等缺點(diǎn)。隨著我國(guó)IIT 項(xiàng)目逐年增多，呼吁盡快出臺(tái)針對(duì)IIT 項(xiàng)目的法規(guī)，加強(qiáng)法律層面對(duì)IIT 項(xiàng)目的監(jiān)管。

2.2 轉(zhuǎn)變角色，重視醫(yī)院開展的IIT 項(xiàng)目

IIT 項(xiàng)目的管理部門應(yīng)該意識(shí)到，研究醫(yī)生不僅是研究者，同時(shí)還是申辦者。GCP 中規(guī)定的申辦方承擔(dān)的職責(zé)：提供藥品、委派監(jiān)查員、不良事件的報(bào)告等職責(zé)，在IIT 研究中，均由研究者承擔(dān)。研究醫(yī)生由于臨床診療工作繁忙，醫(yī)療與IIT 項(xiàng)目可能會(huì)顧此失彼。因此，對(duì)于IIT 項(xiàng)目的管理部門，如何管理好醫(yī)院的IIT 項(xiàng)目是一種挑戰(zhàn)。不管是科研管理部門，還是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，在發(fā)起一項(xiàng)IIT 研究時(shí)，首先要轉(zhuǎn)變角色，意識(shí)到在IST 研究中，研究機(jī)構(gòu)僅承擔(dān)研究者的角色，在IIT 研究中，發(fā)起單位同時(shí)承擔(dān)申辦者和研究者兩個(gè)角色。2017 年6 月成立的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心定位于高水平、多中心臨床研究項(xiàng)目，針對(duì)專業(yè)服務(wù)、管理與研究，以臨床研究為導(dǎo)向，為醫(yī)院及相關(guān)機(jī)構(gòu)的臨床研究項(xiàng)目提供一站式技術(shù)服務(wù)，包括研究方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、生物信息、項(xiàng)目管理和質(zhì)量控制、研究成果轉(zhuǎn)化等技術(shù)支撐[8]。2019 年7 月，國(guó)際臨床醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》連發(fā)3 篇來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的臨床研究論文[9]，該臨床研究中心的成功運(yùn)作，為其他醫(yī)院IIT 的管理樹立了榜樣，值得IIT 項(xiàng)目的監(jiān)管部門學(xué)習(xí)和借鑒。

筆者建議通過以下方式來管理IIT 項(xiàng)目：重視IIT 項(xiàng)目的監(jiān)管，建立專門的IIT 服務(wù)平臺(tái)；IIT 服務(wù)平臺(tái)的建立為IIT 項(xiàng)目提供中心化、全方位、專業(yè)的業(yè)務(wù)管理，使研究者欲開展一項(xiàng)感興趣的臨床研究時(shí)，能夠及時(shí)得到強(qiáng)有力的支持；明確IIT 的資金來源，做好各項(xiàng)預(yù)算，確保結(jié)果的獨(dú)立性并引導(dǎo)研究者達(dá)到合理的期望；為做好全過程的質(zhì)量管理，需成立科學(xué)審評(píng)委員會(huì)并配備專職或兼職的統(tǒng)計(jì)師；要做好風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控，加強(qiáng)機(jī)構(gòu)內(nèi)部質(zhì)控，培訓(xùn)研究者增強(qiáng)安全事件報(bào)告的意識(shí)，在經(jīng)費(fèi)許可的情況下購(gòu)買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)。