注射用替加環素臨床用藥分析*

魯 濤，周秋云，王 潔，丁紅梓

東南大學醫學院附屬南京胸科醫院 藥學部，南京 210029

替加環素（tigecycline）為首個用于臨床的甘氨酰四環素類新型廣譜抗生素，在對多重耐藥菌、泛耐藥菌的治療中顯示出獨特的作用[1]。2005 年6 月，替加環素被美國FDA 批準上市，用于治療成人復雜性腹腔感染和復雜性皮膚及皮膚軟組織感染；2008年批準用于治療社區獲得性肺炎[2]。自2011 年12 月替加環素在我國上市以來，其應用逐漸增加，但在部分患者中卻沒有取得預期的效果，同時不良反應報道也逐漸增多[3]。現對本院一時間段住院患者替加環素的使用情況進行調研并作合理性評價，為促進替加環素的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從醫院電子病歷系統中調取2016 年1 月～2018 年1 月住院患者使用替加環素的52 份病例資料，作回顧性分析。

1.2 方法

對52 例使用替加環素的患者進行調查，內容包括：入院診斷、出院診斷、年齡、細菌培養及結果，替加環素的用法用量、用藥時間、用藥頻度（DDDs）、藥物利用指數（DUI）、聯合用藥情況、療效評價等。

1.3 用藥合理性判定標準

以替加環素藥品說明書為基礎，依據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015）》，《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，相關疾病治療指南、專家共識等為參考，依據《國家衛生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理 遏制細菌耐藥的通知》[4]，及其附件中《替加環素應用評價細則》[4]，借鑒楊雪婷等關于《替加環素超說明書藥物利用評價標準》[5]，從本院實際制定該藥臨床應用合理性評價標準。見表1。

表1 替加環素臨床用藥合理性評價標準[6]

續表1

1.4 臨床療效判定標準

按照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[8]，比較治療前后患者的體溫、癥狀、體征、實驗室檢測指標等。療效評價標準分為：痊愈、顯效、無效、死亡。總有效率（%）=（痊愈+顯效）/總例數×100%；細菌學效果按細菌清除和未清除來評定。

1.5 藥品不良反應評價標準

藥品不良反應判斷以《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[8]為準，根據藥品不良反應因果關系判斷標準，分為肯定、很可能、可能、無關、待評價5 個等級?？隙?、很可能、可能均判定與藥物不良反應有關。

2 臨床情況

2.1 患者性別與年齡

在52 例中，男36 例，女16 例；年齡為25～93歲，以60 歲以上居多，占86.54%（60～70 歲12 人，70 歲以上33 人），60 歲以下7 人。

2.2 患者感染分布

52 例患者均為肺部感染，其中35 例為醫院獲得性肺炎（HAP），8 例為社區獲得性肺炎（CAP），4例為慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD），3 例為胸外科術后感染，2 例為腫瘤阻塞性肺炎（分別為合并血流感染和導管相關性感染）。

患者主要分布：ICU 36 例（占69.23%)，呼吸科9 例，胸外科3 例，腫瘤科4 例。其中ICU 收治的感染性疾病患者較多，這與本院為省級最大的胸部專科醫院收治的患者群體有關。

3 合理用藥評價

替加環素用藥合理性評價結果見表2。

3.1 使用管理

為進一步規范抗菌藥物臨床應用，本院對替加環素進行強化管理：替加環素必須經具有高級技術職稱且取得特殊級抗菌藥物處方權的醫師開具，經指定的專家會診并留有會診記錄方可使用；越級使用僅限24h 內，并且有相應病程記錄；專檔登記管理。

3.2 使用指征

表2 替加環素用藥合理性評價結果

3.2.1 超適應癥用藥 52 例均為肺部感染，其中只有8 例（15.38%）為社區獲得性肺炎，符合該藥說明書的適應癥；其余44 例（84.62%）為超說明書應用，與文獻＞70%的結果吻合[9]?！犊咕幬锍f明書用法專家共識》[7]指出，替加環素超適應癥使用現象主要為HAP 和VAP，《替加環素臨床應用評價細則》[4]也明確指出，替加環素的適應癥包括多重耐藥鮑曼不動桿菌感染和碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌感染。因此對本調查病例中上述細菌感染的HAP 和VAP均評定為合理用藥，合計為31 例（59.61%）；3 例（5.77%）為多耐藥嗜麥芽窄食單胞菌、HAP、參考藥敏結果，考慮患者治療困難、面臨無藥可選，且專家共識中把替加環素列為治療藥物之一，也被評為合理用藥；5 例（9.67%）是根據外院的藥敏結果序貫治療評為合理用藥；還有5 例（9.67%）是經驗性給藥，用藥指征把握不嚴，且無藥敏結果，判定為不合理用藥。

3.2.2 超說明書劑量 在本調查中，多數替加環素的用法用量均根據說明書的要求首劑加倍（首劑100 mg，維持以每12 h 使用50 mg），僅8 例（19.23%）未使用負荷劑量。負荷劑量可以使血藥濃度在一個半衰期內迅速達到穩態濃度，縮短藥物達到有效濃度的時間，使藥物立即發揮治療作用。有4例患者診斷為重癥肺炎，痰培養是耐碳青霉烯泛耐藥鮑曼不動桿菌，臨床醫生考慮使用高劑量替加環素并行聯合用藥。在本調查中，使用首劑200 mg、維持劑量100 mg q12h 的2 例患者判為合理用藥，且經抗感染后痊愈；另有2 例未使用負荷劑量，直接使用100 mg 維持劑量，判為不合理用藥?！短婕迎h素應用評價細則》[4]指出，替加環素在治療HAP 或VAP 時，可增加劑量，維持劑量可達100 mg q12h；治療CRE、CRAB 引起的重癥感染可考慮劑量加倍。目前已有多項臨床研究顯示，替加環素應用于HAP 或VAP 治療時獲得了較好的臨床療效，尤其是大劑量應用于臨床時比小劑量效果更好[10]。當患者感染危及生命、無其他可替代藥品的情況下[11]，在全面評估使用獲益大于風險時，超說明書用藥是可以被接受的。但是，超說明書用藥具有一定的風險性，故在使用時必須要有理論支持、專家會診意見和循證醫學證據，還需注意用藥的全過程，防范醫療糾紛。

3.3 病原學檢查及藥物敏感試驗

在52 例中，有47 例（92.3%）進行了病原學檢查，已達到國家要求的微生物送檢指標（≥80%）。送檢標本共61 份，包括痰液35 份（57.38%）、支氣管灌洗液20 份（32.79%）、導管尖端4 份、血液1 份、尿液1 份。結果檢出病原菌16 種共55 株，有5 份標本未發現病原菌，其中混合菌感染有24 例（46.15%）。

3.4 聯合使用抗菌藥物情況

在臨床應用中，替加環素僅具有抑菌活性，而大劑量時才有殺菌的作用。在單獨使用時會導致細菌對替加環素的敏感性降低，易引發細菌耐藥，而替加環素聯用其他抗菌藥有更好的臨床效果。本調查顯示，聯合用藥占98.08%，僅有1 例（1.92%）單獨使用替加環素，該患者用藥3 天后藥敏試驗結果回報為合并銅綠假單胞菌，后予以更換藥物。聯用一種抗菌藥物的有26 例，聯用2 種抗菌藥物的有21例，聯用3 種抗菌藥物的有4 例；合計使用抗菌藥物數為80 例次。

與替加環素聯用的抗菌藥物見表3。有16 例痰培養結果為鮑曼不動桿菌，均聯合使用頭孢哌酮舒巴坦。因替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌所致肺炎療效顯著，不良反應少[12]；2012 年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦以替加環素為基礎聯合含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類等治療該菌感染。替加環素聯合美羅培南治療重癥感染具有較好的臨床療效，可有效控制感染及炎癥反應。碳青霉烯類對革蘭陽性、陰性的需氧菌和厭氧菌均具有抗菌作用，且與替加環素在抗菌作用上具有協同作用。替加環素聯合喹諾酮類抗菌藥物如左氧氟沙星、莫西沙星等可以覆蓋非典型病原菌，增加了抗菌譜。以上聯合用藥本院都判定為合理。有2 例同時聯合使用亞胺培南西司他丁和左奧硝唑，碳青霉烯類對厭氧菌活性較強，無需再聯合使用左奧硝唑覆蓋厭氧菌，屬于重復用藥，判為不合理。

表3 聯用抗菌藥物分布情況

3.5 替加環素的給藥療程

在52 例中，替加環素用藥時間為2～25 d，平均8.6 d。有6 例（11.54%）療程在3 d 以內（含3 d），39例（75%）療程為4～14 d，7 例（13.46%）療程＞14 d。

根據2011 年4 月《衛生部抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典及DDD 值》，確定替加環素的限定日劑量（DDD）為0.1 g；DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD；DUI=DDDs/實際用藥時間（d），DUI＞1 表示使用不合理，DUI≤1 表示使用合理。52 例患者總用藥時間為447.2 d，總用量為48.4 g，DUI 為1.082，說明本院注射用替加環素用藥劑量和療程不夠合理。

3.6 藥物不良反應

在52 例中，發生藥物不良反應5 例（9.61%），其中凝血功能異常2 例，肝功能異常2 例，皮疹1例。采取立即停藥并給予對癥處理后均恢復正常。替加環素的常見不良反應是惡心、嘔吐。

3.7 療效

本院應用替加環素的痊愈及顯效例數分別為12 例和9 例，有效率為59.62%。無效（16 例）的原因主要是治療時間過短、患者年齡較大、病情危重或合并多種病原菌感染；死亡5 例。有6 例患者的療程未超過3 天，其中3 例因家庭經濟困難、放棄治療出院。有1 例單獨使用替加環素治療后細菌培養病原學改變，更換抗感染藥物無效而死亡。劑量使用不足也會導致治療失敗，這與本院治療有效率低有一定的關系。有1 例為鮑曼不動桿菌的多藥耐藥，替加環素的MIC＞2 mg·L-1，判定為中介，但臨床上的給藥方案仍為100 mg 負荷劑量，之后以50 mg q12h 維持劑量，該例由于病情危重，最終死亡。有報道[13]稱，高劑量替加環素對于感染多藥耐藥菌的危重患者顯著優于常規劑量給藥，有較高的治愈率。本次調查發現，混合感染的患者較多，替加環素的目標治療菌已清除、但若患者的合并細菌未清除的情況下，其痊愈率會受到影響。

4 小 結

替加環素在臨床應用中對多重耐藥菌感染患者的治療效果較好。本調查顯示，本院替加環素超說明書用藥現象比較普遍，臨床應用的合理性有待提高，臨床醫生應參照相關規定使用替加環素，嚴格掌握適應癥予以合理應用。不容樂觀的是，本研究發現，痰培養標本中已經出現對替加環素中介敏感的鮑曼不動桿菌，這是一個警訊。要完善替加環素臨床用藥合理性評價標準，進一步提高合理用藥水平，防止經驗性濫用藥，減少耐藥的發生。為提高替加環素的使用水準，醫療機構對該藥的使用進行嚴格管控刻不容緩。要充分發揮臨床藥師的作用，適時進行替加環素醫囑點評、干預及專檔登記管理，促進臨床合理用藥。