注射用亞胺培南-西司他丁鈉致白細(xì)胞減少癥用藥分析

劉桂良，張 芳*，朱載甌

南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院1 藥劑科；2 口腔頜面外科，南京 210008

患者在接受抗感染治療一段時(shí)間后，出現(xiàn)白細(xì)胞減少的情況在臨床并不少見。及時(shí)判斷白細(xì)胞減少與感染相關(guān)還是藥物不良反應(yīng)尤為重要。如果患者白細(xì)胞減少與藥物相關(guān)，繼續(xù)維持原抗感染治療方案不但于疾病無益，反而會(huì)造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文通過對(duì)1 例亞胺培南-西司他丁致白細(xì)胞減少癥的用藥分析，為臨床及時(shí)判斷和處理此類不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者男，64 歲，因左口咽鱗形細(xì)胞癌于2019 年3 月31 日入院手術(shù)治療。4 月2 日全麻下行“左口咽、頜頸聯(lián)合根治術(shù)+鄰位瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù)等多重手術(shù)”，術(shù)后靜脈滴注：①生理鹽水100 mL+注射用頭孢唑肟鈉2 g bid（4.2～4.13）；②0.5%奧硝唑氯化鈉注射液100 mL ivgtt qd（4.2～4.5）預(yù)防感染。4 月9日術(shù)創(chuàng)可見有鮮紅色血液滲出，于全麻下行“左頸部術(shù)創(chuàng)探查術(shù)”。4 月13 日血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）18.94×109/L，中性粒細(xì)胞比例（N%）98.84%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）17.98×109/L，左胸下引流管可聞及異味，遂于左胸創(chuàng)口處取樣做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。考慮患者已使用三代頭孢菌素約11 天，可能產(chǎn)生耐藥情況，更換抗菌藥物為：生理鹽水100 mL+注射用亞胺培南-西司他丁鈉（批號(hào)R017672，杭州默沙東制藥有限公司）1 g ivgtt bid 進(jìn)行抗感染治療。4月14 日患者體溫在37.5～39.1 ℃波動(dòng)，左胸部術(shù)創(chuàng)處擠壓有膿液滲出，血常規(guī)示W(wǎng)BC 10.12×109/L，N% 93.04%，NEUT 9.41×109/L。4 月16 日于左胸下引流口放置引流皮片，引流出約8 mL 膿液。4 月17日引流皮片引流出少量膿液，血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.77×109/L，N% 80.44%，NEUT 2.23×109/L，白細(xì)胞數(shù)達(dá)醫(yī)院內(nèi)警戒值，臨床醫(yī)師、藥師一起分析原因，考慮很可能與用藥相關(guān)，立即停用亞胺培南-西司他丁。4 月16 日細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果示致病菌為星座鏈球菌咽炎亞種，對(duì)克林霉素敏感，4 月18 日更換抗菌藥物為：生理鹽水100mL+鹽酸克林霉素注射液0.45 g ivgtt bid。4 月19 日引流皮片未引流出膿液，血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.53×109/L，N% 76.24%，NEUT 2.69×109/L。4 月21 日血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.91×109/L，N% 75.34%，NEUT 3.70×109/L，患者生命體征平穩(wěn)，口外縫線已間斷拆除，主訴無明顯不適，予以出院，建議出院后10～14 天復(fù)診。

2 診療討論

2.1 亞胺培南-西司他丁與白細(xì)胞減少的關(guān)系

患者2 次術(shù)后左胸創(chuàng)口處發(fā)生切口感染，一直使用三代頭孢菌素，4 月13 日體溫最高達(dá)39.0℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC、NEUT 及N%均大幅度升高，因考慮耐藥性的發(fā)生，更換抗菌藥物為亞胺培南-西司他丁；在使用亞胺培南-西司他丁治療期間出現(xiàn)了WBC 減少的情況，而更換抗菌藥物后，WBC 有所回升，故考慮WBC 減少為亞胺培南-西司他丁所致，原因分析：①患者WBC 減少與亞胺培南-西司他丁使用有合理的時(shí)間關(guān)系，并且在更換抗菌藥物后白細(xì)胞計(jì)數(shù)有所回升（見表1）；②亞胺培南-西司他丁說明書中介紹其血液系統(tǒng)主要的不良反應(yīng)為嗜酸細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、中性白細(xì)胞減少等；③抗感染治療過程中中性粒細(xì)胞下降的原因一個(gè)是感染得到控制，另一個(gè)原因是有些感染能直接抑制骨髓產(chǎn)生粒細(xì)胞的過程，但一般這類患者會(huì)在治療過程中出現(xiàn)病情突然變化，如體溫突然升高，癥狀加重。本病例患者在更換抗菌藥物為亞胺培南-西司他丁治療過程中，癥狀好轉(zhuǎn)，體溫下降，因此因疾病進(jìn)展導(dǎo)致的白細(xì)胞減少可能性不大。以上分析結(jié)合諾氏評(píng)估量表結(jié)果（見表2）可判斷患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少很可能為亞胺培南-西司他丁所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

表1 使用亞胺培南-西司他丁前后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與白細(xì)胞下降的時(shí)間關(guān)系

表2 亞胺培南-西司他丁引起白細(xì)胞減少的諾氏評(píng)估結(jié)果

2.2 亞胺培南-西司他丁致白細(xì)胞減少的原因分析

目前認(rèn)為藥源性白細(xì)胞減少其發(fā)病機(jī)理為：①對(duì)骨髓的直接毒性作用，抑制了白細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。如Neftel KA 等[1]報(bào)道了β-內(nèi)酰胺類抗生素體內(nèi)及體外試驗(yàn)都表現(xiàn)對(duì)骨髓有抑制作用[1]。②變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)。如Olasion L 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的患者停藥150天后的體內(nèi)仍能檢測(cè)到大量的血凝素抗體，這些都是針對(duì)芐基青霉素決定簇（BPO）的IgM 和IgG 亞型，所以針對(duì)青霉素化中性粒細(xì)胞的藥物特異性抗體可以使粒細(xì)胞易于在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞被破壞，其機(jī)制類似于青霉素誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血[2]。③免疫抑制與骨髓毒性兩者聯(lián)合作用所致。

藥物及其代謝產(chǎn)物有直接細(xì)胞毒作用，為非選擇性、劑量相關(guān)性，而藥物免疫性或過敏性粒細(xì)胞減少癥為選擇性、非劑量依賴性[3]。本例患者在使用亞胺培南-西司他丁劑量為2 g·d-1（亞胺培南用量是1 g·d-1，其ATC/DDD 為2 g），使用4 天白細(xì)胞即出現(xiàn)大幅度下降，與文獻(xiàn)報(bào)道的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與劑量相關(guān)的骨髓抑制作用[1]不一致，因此考慮是與免疫反應(yīng)相關(guān)。且已有文獻(xiàn)報(bào)道頭孢菌素所致的白細(xì)胞減少與免疫機(jī)制有關(guān)，藥物與血漿蛋白結(jié)合后成為全抗原，抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合后為免疫復(fù)合物，在補(bǔ)體的參與下覆蓋在白細(xì)胞膜上，導(dǎo)致白細(xì)胞破壞[4]。頭孢菌素不良反應(yīng)的發(fā)生與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切關(guān)聯(lián)，其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)、β-內(nèi)酰胺環(huán)駢合的雜環(huán)及環(huán)上的側(cè)鏈取代基均與不良反應(yīng)相關(guān)[5]，亞胺培南-西司他丁是結(jié)構(gòu)中有β-內(nèi)酰胺環(huán)的非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，因此推斷其引起白細(xì)胞減少可能與免疫機(jī)制有關(guān)。

3 討論

目前還未檢索到常規(guī)劑量亞胺培南-西司他丁致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)報(bào)道，其說明書中有對(duì)血液系統(tǒng)影響的描述，但影響機(jī)制未見文獻(xiàn)報(bào)道。能檢索到的公開發(fā)表的有關(guān)碳青霉烯類抗菌藥物的不良反應(yīng)主要是神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚及其附件[6]。

本文報(bào)道的有關(guān)亞胺培南-西司他丁致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)可提醒臨床醫(yī)務(wù)人員在使用該藥后出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)分辨是與感染相關(guān)，還是發(fā)生了不良反應(yīng)，以便采取措施保證患者安全。