剖宮產術后常用鎮痛藥物對哺乳安全性的影響

謝 菡，高泉源，葛衛紅*

1 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部，南京 210008；2 廈門醫學院附屬第二醫院 藥學部，廈門 361000

1 藥物對哺乳的安全性

產婦剖宮產術后可能因切口和宮縮疼痛，影響正常休息及術后康復，同時抑制催乳素分泌，影響嬰兒的營養攝入[1]。既往一些錯誤的觀念認為，鎮痛藥物的使用可能會影響產婦康復或滲透乳汁影響嬰兒，導致很多醫師不敢給產婦使用鎮痛藥物使其強忍劇痛。當前越來越重視剖宮產術后疼痛給產婦帶來嚴重的生理和心理的創傷，為了能讓醫師放心地使用鎮痛藥物，使產婦安心地接受鎮痛治療，現對鎮痛藥物對哺乳安全性作一綜述。

常用哺乳期用藥安全等級劃分來源于美國FDA 發布的一項規則，具體5 種分級如下：

L1：最安全 許多哺乳母親服藥后沒有觀察到對嬰兒的副作用會增加。在哺乳婦女的對照研究中沒有證實對嬰兒有危險，可能對喂哺嬰兒的危害甚微；或者該藥物嬰兒不能口服吸收利用。

L2：較安全 在有限數量的哺乳母親用藥研究中，沒有證據顯示副作用增加，哺乳母親使用該種藥物有危險性的證據較少。

L3：中等安全 沒有對哺乳母親進行對照研究，但喂哺嬰兒出現不良反應的危害性可能存在。該類藥物或者對照研究僅顯示有很輕微的非致命性的副作用。該類藥物只有在權衡對嬰兒的利大于弊后方可應用。沒有發表相關數據的新藥自動劃分至這一等級，不管其安全與否。

L4：可能危險 對喂哺寶寶或母乳制品的危害性有明確證據。但哺乳母親用藥后的益處大于對嬰兒的危害，例如母親處在危及生命或嚴重疾病的情況下，而其他較安全的藥物不能使用或無效。

L5：禁忌 對哺乳母親的研究已證實對嬰兒有明顯的危害或者該藥物對嬰兒產生明顯危害的風險較高。在哺乳期的母親應用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用于哺乳期嬰兒。

2 剖宮產術后常用鎮痛方案

剖宮產術后常用的鎮痛方法主要包括多模式鎮痛和個體化鎮痛，其具體方案主要有口服鎮痛藥物、靜脈自控鎮痛、椎管內自控鎮痛和神經阻滯等。

剖宮產術后鎮痛的最佳給藥方案由手術麻醉方式而定，如果使用腰麻或硬膜外麻醉，可以選擇椎管內鎮痛作為術后的鎮痛方式，其他麻醉方式可考慮口服、靜脈或局部阻滯等作為術后鎮痛給藥方案。美國婦產科協會2018 年產后疼痛管理意見[2]提及：剖宮產后常用的止痛藥包括阿片類鎮痛藥、非甾體抗炎藥、乙酰氨基酚和局部麻醉藥等，可單獨或聯合使用。口服和胃腸外阿片類藥物應作為爆發痛的解救，建議盡量短期使用，同時需要注意可能出現的中樞抑制。如果使用含有可待因的藥物，需要密切關注可能發生的毒性反應[3]。

剖宮產術后使用鎮痛藥物，主要考慮其可能通過乳汁被嬰兒吸收而引起不良反應，常見影響藥物透入乳汁的因素：藥物脂溶性、蛋白結合率、藥物生物利用度、藥物pKa 和乳汁pH 值、藥物分子量、攝入乳汁量以及給藥時間和哺乳時間差等。藥物脂溶性越高，越容易透過乳汁；蛋白結合率越高，進入乳汁的量越少，理想的蛋白結合率應＞90%；pKa 小的藥物其在乳汁中的解離度大，更容易滯留在乳汁中；藥物分子量越大，越不易透過乳腺上皮細胞間的膜孔進入乳汁[2]。利多卡因、布比卡因、羅哌卡因等局部應用，很少透過乳汁，均較安全[4-6]。

3 剖宮產術后常用阿片類藥物對哺乳安全性的影響

現對口服、靜脈、椎管或硬膜外應用的鎮痛藥物的哺乳安全性進行闡述。主要為阿片類和非甾體抗炎藥物（NSAIDs）。

剖宮產術后阿片類鎮痛藥常以靜脈注射、患者控制的靜脈注射或肌內注射形式給藥，患者自控鎮痛一般包括椎管內和靜脈內給藥。椎管內阿片類藥物鎮痛的效果一般優于全身性阿片類藥物，但副作用明顯，如瘙癢和惡心等[7]。然而在臨床上，相對于椎管內應用阿片類藥物，靜脈使用阿片類藥物能夠得到患者更積極的評價，考慮可能因其具有較高的自主性和患者對自己照顧的控制。產后使用阿片類鎮痛藥可能影響嬰兒的覺醒度和吸吮活力，需考慮其使用品種和劑量問題。

3.1 芬太尼家族

芬太尼（L2[8]）剖宮產術后硬膜外或靜脈給予芬太尼常規劑量，在嬰兒體內的量很小，所以影響不大，但如果長期使用需監測嬰兒的嗜睡情況、乏力、呼吸困難等[9，10]。

舒芬太尼 剖宮產術后，硬膜外或靜脈短期使用小劑量的舒芬太尼不會造成不良反應。由于舒芬太尼的長半衰期，所以持續輸注可能導致乳汁濃度增加。一項隨機雙盲對照研究對比了剖宮產術后使用曲馬多和舒芬太尼的鎮痛效果和不良反應，得出舒芬太尼在控制運動疼痛方面的效果較曲馬多差，且鎮靜評分較曲馬多高[11]。宜昌人福藥業有限責任公司說明書提及，因可能導致新生兒的呼吸抑制，分娩期間或實施剖宮產手術期間嬰兒剪斷臍帶之前，靜脈內禁用本品。舒芬太尼禁用于哺乳期婦女，如果需要使用，則在用藥24 h 后方可哺乳。所以不推薦剖宮產術后使用舒芬太尼進行鎮痛。

瑞芬太尼（L3[8]）對于瑞芬太尼由于相關剖宮產術后鎮痛的研究較少，推薦使用其他藥物代替。

所以，剖宮產術后鎮痛，芬太尼應作為芬太尼類的首選。

3.2 納布啡（L2[8]）

多項較早的研究顯示，與囊內嗎啡相比，納布啡沒有嗎啡引起的瘙癢、惡心和嘔吐等不良反應，且鎮痛效果相當[12]。所以剖宮產術后可以使用納布啡進行鎮痛。

3.3 羥考酮（L3[8]）

2007 年，澳大利亞的一項研究，納入50 例孕產婦，對其剖宮產后72 h 內使用羥考酮，測定母親血藥濃度、乳汁藥物濃度以及嬰兒血藥濃度。母親血藥濃度和乳汁藥物濃度比例為3.2∶1，僅有一例嬰兒血藥濃度可以測出，所以得出結論，剖宮產術后可以口服羥考酮，但要關注不良反應[13]。

羥考酮的乳汁透過率達到8%，因此長期頻繁給藥可能導致新生兒鎮靜。若哺乳期女性攜帶CYP2D6 超快速代謝型多態性基因，其嬰兒出現中樞神經系統（central nervous system，CNS）抑制的風險更高。2012 年發表在加拿大兒科學雜志的一項回顧性報道稱，有五分之一的嬰兒出現了過度鎮靜。收集了533 例母乳喂養的產婦，分別使用羥考酮、可待因和對乙酰氨基酚，其中發生中樞神經抑制的比例分別為20.1%（28/139）、16.7%（35/210）和0.5%（1/184），其中羥考酮組的使用量為40 mg 以下[14]。

美國哺乳協會和兒科協會均不建議哺乳期使用羥考酮，如果非要使用，建議限制劑量為30 mg·d-1。

3.4 布托啡諾（L2[8]）、嗎啡（L3[8]）和氫嗎啡酮（L3[8]）

2017 年美國兒科學會藥物委員會（Committee on Drugs of the American Academy of Pediatrics）認為，布托啡諾、嗎啡和氫嗎啡酮（30mg/天）相對于其他阿片類藥具有更高安全性[15]。

布托啡諾和氫嗎啡酮在母乳中的含量非常低，因此不太可能影響母乳喂養的嬰兒。嗎啡轉移至母乳中的量有限，一般為2%～3%，且嬰兒口服的生物利用度較差。嗎啡比哌替啶更適合用于哺乳期的產后鎮痛[16]。術后短期緩解疼痛通常使用不含防腐劑的嗎啡，當鞘內或硬膜外途徑給藥時，不含防腐劑的嗎啡可提供術后12～24 h 的鎮痛，但伴有皮膚瘙癢、惡心、呼吸抑制等風險。氫嗎啡酮經過體重校正的嬰兒，其劑量為0.67%，因此其不太可能在嬰兒體內達到有臨床意義的濃度。由于氫嗎啡酮是強效阿片類藥物，大劑量使用該藥可引起中樞神經抑制。口服氫嗎啡酮可引起嬰兒的嗜睡、中樞神經抑制，甚至死亡，所以大劑量使用時應謹慎，并監測嬰兒的鎮靜狀態。

3.5 其他

可待因（L4[8]）有弱蛋白結合率和高親脂性，導致其可以透過乳汁，同時由于CYP2D6 的代謝基因問題，可能導致活性代謝產物的快速蓄積而引起不良反應。有文獻報道，一位順產的母親使用30mg 可待因和500mg 對乙酰氨基酚，一天2次，第7 天嬰兒出現嗜睡，不愿吃奶，第12 天出現皮膚發黑、攝奶量減少，第13 天死亡。2012 年發表在加拿大兒科學雜志的一項回顧性研究也報道了哺乳期母親使用可待因，出現了較重的不良反應[14]，所以剖宮產術后不推薦使用可待因[17]。2017 年，美國FDA 發布警告，哺乳期婦女禁止使用可待因[18]。

曲馬多（L3[8]）在乳汁中的濃度較小，產生不良反應的可能性不大[19]，但美國FDA 不推薦哺乳期母親使用[18]，考慮可能導致較嚴重的不良反應，如呼吸抑制、嗜睡等，同時其作用藥理機制與可待因相似，經過CYP2D6 代謝，可能出現藥物的蓄積問題[20]。

2017 年美國FDA 建議哺乳期母親禁止使用曲馬多和可待因進行鎮痛[18]，同時考慮羥考酮、哌替啶（L4[8]）等在剖宮產術后使用安全性較低，剖宮產術后應謹慎使用這4 種藥物。嗎啡、芬太尼類藥物（優選芬太尼）、布托啡諾、納布啡和氫嗎啡酮等使用風險較大，安全等級較低，應根據患者具體情況慎重使用，如果必須使用，應注意短期使用，盡量控制在2～3天，避免使用天數過長而導致不良反應發生率增加。

4 剖宮產術后常用非甾體類抗炎藥對哺乳安全性的影響

NSAIDs 的低脂溶性和高蛋白結合率導致不容易透過血乳屏障，乳汁濃度一般低于1%，如塞來昔布在乳汁中濃度僅為0.3%；酮洛酸在乳汁中濃度＜0.6%，可以安全使用，但需要注意有心臟導管相關的功能障礙的嬰兒禁用。布洛芬（L1[8]）、酮洛酸（L3[8]）、塞來昔布（L2[8]），萘普生（L3[8]）可安全使用，但萘普生應注意短期使用（1 周），因其可引起胃腸功能紊亂[21]。2016 年美國FDA 新頒布的妊娠哺乳安全用藥提示，布洛芬和雙氯酚酸在哺乳期母親的用藥風險較小，而萘普生的使用風險較高，可能大于獲益[22]。

關于COX-2 抑制劑的安全性研究較少，僅發現2014 年的一項隨機對照研究[23]，對比了塞來昔布（L2[8]）、帕瑞昔布（L3）和對乙酰氨基酚（L1[8]）的鎮痛效果和不良反應，結果4組間鎮痛效果無顯著性差異，且未出現不良反應。美國風濕免疫協會提示，COX-2 抑制劑不作為哺乳期用藥的選擇[24]。

在剖宮產術后使用NSAIDs 止痛時，首選布洛芬，次選其他非選擇性NSAIDs，其中萘普生使用安全風險較大，應慎用，最后選擇COX-2 抑制劑（以塞來昔布作為優選）。

5 小 結

綜上所述，剖宮產術后產婦應以NSAIDs 為基礎用藥，出現爆發痛時，臨時聯合使用阿片類藥物。

對于NSAIDs 的選擇，首選布洛芬，次選其他非選擇性NSAIDs，最后選擇COX-2 抑制劑，同時注意短療程使用，尤其是萘普生的使用不宜超過1 周。

阿片類藥物一般只作為對乙酰氨基酚或NSAIDs 鎮痛無效時的補救應用，其中羥考酮、哌替啶、可待因和曲馬多等在哺乳期使用安全等級較低，可首選其他阿片類藥物，嗎啡、芬太尼類藥物（優選芬太尼）、布托啡諾、納布啡和氫嗎啡酮等，應根據患者具體情況選擇使用，且密切關注可能出現的呼吸抑制、嗜睡等嚴重不良反應。