精準(zhǔn)使用利司那肽：發(fā)掘最大受益人群
——對(duì)《從GetGoal研究探討利司那肽治療2型糖尿病結(jié)局的預(yù)測(cè)因子》的點(diǎn)評(píng)

鄒大進(jìn)

上海長(zhǎng)海醫(yī)院，上海 200433

1 中國(guó)2型糖尿病的特點(diǎn)

認(rèn)識(shí)糖尿病個(gè)體的背景，做到精準(zhǔn)治療、個(gè)體化合理選藥，是糖尿病首診的關(guān)鍵之舉。高血糖個(gè)體的背景是巨大的機(jī)制差異和療效差異，這與2型糖尿病的高度異質(zhì)性有關(guān)。這種異質(zhì)性體現(xiàn)在：

(1)種族存在差異。早期中國(guó)糖耐量受損患者的胰島β細(xì)胞功能就開始衰退，導(dǎo)致空腹血糖和餐后血糖升高[1]。進(jìn)入糖尿病后，胰島功能差依然是主因，胰島素抵抗為次要因素[2]。

(2)我國(guó)糖尿病患病知曉率、治療率、達(dá)標(biāo)率低。我國(guó)糖尿病患病知曉率僅為36.5%，其中僅有32.2%的患者接受糖尿病治療，在接受治療的患者中，只有49.2%的糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)[3]。新診斷的2型糖尿病患者確診時(shí)已處于病程中晚期，胰島功能很差，部分藥物(如磺脲類、雙胍類、基礎(chǔ)胰島素)療效也不佳。因此，中國(guó)2型糖尿病患者急需新型替代藥(著力保護(hù)胰島β細(xì)胞功能)，甚至聯(lián)合用藥。

2 GetGoal研究的來龍去脈

利司那肽是新型的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA)。2016年7月在美國(guó)上市，2017年9月在中國(guó)上市，被用于治療2型糖尿病。2018年11月，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)了利司那肽的新適應(yīng)證：用于治療在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，二甲雙胍單藥或聯(lián)合磺脲類藥物和(或)基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。它是目前唯一在中國(guó)獲批的可聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素使用的GLP-1RA。

與其他GLP-1RA不同，從2008年開始，開展了系統(tǒng)研究評(píng)估利司那肽在不同背景患者中的治療效果，尤為著名的是GetGoal研究。GetGoal是一系列國(guó)際、多中心、隨機(jī)前瞻性臨床Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估利司那肽治療不同背景2型糖尿病患者的療效和安全性，包括GetGoal-Mono、GetGoal-M、GetGoal-L、GetGoal-S、GetGoal-P、GetGoal-Duo 1、GetGoal-X等[4-6]。研究對(duì)象包括近三個(gè)月未曾使用降糖藥、單用基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)無法血糖達(dá)標(biāo)、使用基礎(chǔ)胰島素+磺脲類無效、口服二甲雙胍無效、口服磺脲類和(或)二甲雙胍無效、口服吡格列酮無效等各種背景的糖尿病患者。雖然種族、病情輕重、病程均有較大的差異，但均取得優(yōu)異的療效，且低血糖事件甚少。

近期發(fā)表在2017年2月Diabetes Obes Metab雜志[7]的一篇文章(來自美國(guó)和加拿大多個(gè)醫(yī)學(xué)中心合作)系統(tǒng)總結(jié)了GetGoal系列研究。它通過匯集分析統(tǒng)計(jì)9個(gè)GetGoal系列研究，發(fā)現(xiàn)利司那肽療效的預(yù)測(cè)因子只有利司那肽和糖化血紅蛋白(HbA1c)。

3 利司那肽適用于各種胰島功能的2型糖尿病患者

GetGoal研究結(jié)果顯示，對(duì)于口服藥無效，或者基礎(chǔ)胰島素?zé)o效的患者(病程≥1年)，在聯(lián)用利司那肽后，無論性別、體質(zhì)指數(shù)(bady mass index，BMI)、年齡(含各年齡段，＜35歲或＞75歲)，血糖均明顯降低。提示無論患者病程、性別、年齡、餐后血糖和BMI基線值如何，均可優(yōu)先選擇利司那肽，并取得相同的優(yōu)異療效，尤其是病程越長(zhǎng)，胰島功能越差，其他藥物療效越差(口服藥或基礎(chǔ)胰島素)的患者。而利司那肽的優(yōu)異療效可能與與其促進(jìn)胰島素分泌有關(guān)，即使對(duì)于胰島功能差的患者，仍能改善其胰島功能。這一點(diǎn)在GetGoal-M和GetGoal-S研究[5,6]中得到了充分證明，利司那肽適用于不同胰島功能(好或者差)的患者，或者說利司那肽存在非胰島素相關(guān)的降糖作用，對(duì)胰島β細(xì)胞功能差的中國(guó)人群依然有可能取得不錯(cuò)的療效。由此可見，利司那肽療效的基線影響因素較少，受益患者的人群將會(huì)很廣。

目前，糖尿病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)打靶人群，發(fā)掘最適合、最大藥物治療獲益的人群。同時(shí)，我們需要新型替代藥讓更廣大的中國(guó)2型糖尿病患者獲益。利司那肽的適用人群廣泛、安全有效，是未來腸促胰素治療的重要選擇之一。