DPP-4抑制劑西格列汀主要中國證據盤點

楊文英

中日友好醫院內分泌科，北京 100029

隨著中國經濟的發展、人口老齡化與生活方式的改變，糖尿病的患病率逐年增長，2010年和2013年我國糖尿病調查顯示，18歲及以上人群2型糖尿病患病率為9.7%～10.4%，男性高于女性[1,2]。與之對應的是，我國糖尿病糖尿病患病知曉率僅為36.5%，其中僅有32.2%的患者接受糖尿病治療，在接受治療的患者中，只有49.2%的糖尿病患者血糖達標[3]。中國糖尿病治療領域面臨嚴峻挑戰，在眾多的治療措施中，能夠長久、穩定地控制血糖達標的藥物或方案才能給患者帶來最大受益。

在目前指南推薦的口服降糖藥物中，二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑可通過減少胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的滅活，使活性腸促胰素水平升高，進而降低血糖。目前在國內上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀作為最早獲批上市的DPP-4抑制劑具有獨特優勢，可改善胰島細胞功能，促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并且不增加低血糖發生和體重增加的風險。無論是飲食、運動控制不佳的基礎上單藥治療，或是與二甲雙胍、磺脲類藥物、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物或胰島素聯合應用，西格列汀均能持續有效地降低糖化血紅蛋白、空腹和餐后血糖。

1 西格列汀單藥治療2型糖尿病的中國證據

中國2型糖尿病防治指南指出，DPP-4抑制劑的降糖療效(減去安慰劑效應后)可降低(hemoglobin A1c，HbA1c)0.4%～0.9%[2]。在我國2型糖尿病患者中的臨床研究結果顯示，西格列汀可安全有效地降低新診斷2型糖尿病患者HbA1c水平及7個時點(三餐前后、睡前)血糖[4]；先前飲食和運動控制療效不佳的中國患者，在使用西格列汀單藥治療后，能夠有效控制血糖，顯著降低HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(2h-postprandial plasma glucose，2hPPG)水平(P均＜0.001)，且耐受性好[5]。此外，西格列汀用于治療老年2型糖尿病，同樣臨床效果顯著、依從性好、不良反應少[6]。

國內研究[7]比較了新診斷2型糖尿病患者分別應用西格列汀與阿卡波糖的臨床療效。12周后，兩組HbA1c、FPG、2hPPG及體重均明顯減低，但西格列汀組顯著優于阿卡波糖組，分別為(7.15±0.42)% vs(7.48±0.05)%、(6.73±0.48)mmol/L vs (7.88±0.67)mmol/L、(8.14±0.18)mmol/L vs (8.44±0.69)mmol/L，差異具有統計學意義(P＜0.05)。薈萃分析[8]顯示，西格列汀與二甲雙胍療效、降低體重、改善患者β細胞功能等作用相當，而且能更好地減少血糖波動。

1 西格列汀聯合其他口服降糖藥治療2型糖尿病的中國證據

2.1 西格列汀聯合二甲雙胍 西格列汀聯合二甲雙胍可有效改善先前治療血糖控制不佳患者的血糖。一項納入744例中國2型糖尿病患者的研究[9]顯示，西格列汀聯合二甲雙胍治療具有最強的降糖效果，且呈劑量依賴作用，西格列汀50mg bid聯合二甲雙胍850mg bid可使基線HbA1c水平降低1.83%，且HbA1c達標率最高。兩藥聯合導致的總體低血糖發生率雖有增加，但均無嚴重低血糖事件發生，且所有西格列汀用藥組(包括聯合治療)體重改變較小，優于二甲雙胍用藥組。

二甲雙胍單藥治療效果不佳的患者，加用西格列汀后可有效改善血糖控制。在中國2型糖尿病患者中進行的研究[10]顯示，加用西格列汀100mg qd治療24周，與安慰劑組相比，西格列汀組HbA1c降低0.9%，空腹血糖平均降低1.2mmol/L，餐后2h血糖降低1.9mmol/L；西格列汀組達到HbA1c＜7.0%及＜6.5%目標的患者比例顯著增高，分別是安慰劑組的6.2倍及6倍；兩組總的不良反應和低血糖發生率相當；西格列汀組體重略有增加，安慰劑組無改變，兩組體重相差0.5kg。

薈萃分析[11]顯示，在二甲雙胍單藥治療效果不佳的患者，加用西格列汀與加用磺脲類藥物療效相當，但西格列汀組低血糖風險更低，且體重顯著降低(均P＜0.00001)。

2.2 西格列汀聯合磺脲類藥物 先前磺脲類藥物聯合或不聯合二甲雙胍治療療效不佳的患者，加用西格列汀后顯著改善血糖控制。西格列汀降低HbA1c，FPG和2hPPG均顯著超過安慰劑(治療間差異：-0.61%、-16.8mg/dL vs -32.9mg/dL，均P＜0.001)，且西格列汀具有良好的安全性，兩個治療組中不良事件和藥物相關不良事件的發生率相當[12]。

2.3 西格列汀聯合阿卡波糖 國內一項6個月隨訪研究[13]，采用動態血糖監測系統(continuous glucose monitoringsystem，CGMs)觀察應用阿卡波糖片餐的血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯合服用西格列汀后血糖控制情況，結果顯示，聯合服用西格列汀治療后平均血糖水平、平均血糖水平標準差、平均血糖波動幅度、胰島素曲線下面積(AUCIns0～180)均降低，GLP-1曲線下面積(AUCGLP-10～180)升高。提示聯合服用阿卡波糖和西格列汀可降低血糖波動幅度，改善餐后胰島素分泌時相，減少餐后胰島素分泌量。

2.4 以西格列汀+二甲雙胍為基礎的二聯和三聯治療方案 中國臨床試驗Strategy研究[14]是中國2型糖尿病領域迄今為止規模最大，研究中心覆蓋最廣的Ⅳ期隨機對照研究，歷時近4年，在全國237家研究中心入選了5535例2型糖尿病患者，評估了西格列汀聯合二甲雙胍的臨床療效。結果顯示，在二聯藥物階段患者HbA1c可降低0.85%，低血糖發生率僅1.2%；治療20周后，對此二聯藥物治療不達標的2202名患者隨機加用第3種口服降糖藥(格列美脲、格列齊特、瑞格列奈或阿卡波糖)治療24周。結果顯示，以西格列汀聯合二甲雙胍為基礎的二聯和三聯口服藥治療方案在中國2型糖尿病患者治療中兼具有效性和安全性。這種方案在老年糖尿病患者中顯示出了同樣的有效性和安全性。Strategy老年亞組分析[15]結果顯示，接受以二甲雙胍/西格列汀為基礎的二聯及三聯治療的患者，血糖顯著降低，耐受性好，低血糖事件及藥物相關AEs發生率均較低。

2 西格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病的中國證據

一系列隨機對照研究結果顯示，與單用胰島素相比，西格列汀聯合胰島素治療可有效控制患者的血糖，顯著減少低血糖事件的發生[16]，改善血糖波動[17,18]和患者的胰島β細胞功能[16-18]。

對于胰島素聯用或不聯用二甲雙胍治療血糖控制不佳的患者，與安慰劑組相比，西格列汀組HbA1c水平顯著降低(-0.7% vs -0.3%，P＜0.001)，2hPPG較安慰劑組顯著降低1.5mmol/L(P＜0.001)[19]。西格列汀聯合甘精胰島素治療2型糖尿病的研究結果顯示，在聯合西格列汀后可有效控制血糖，HbA1c和2hPPG可分別降低0.3%和1.5mmol/L，同時不增加體重，并可減少低血糖事件，在同等HbA1c達標率下，較瑞格列奈所用的胰島素劑量更少[20]。隨機對照研究結果顯示，口服降糖藥物治療療效不佳的患者使用西格列汀聯合甘精胰島素治療較單用門冬胰島素30可顯著提高HbA1c達標率，減少體重、血糖波動及低血糖風險[21]。最新的一項臨床試驗結果顯示，2型糖尿病患者應用預混胰島素聯合西格列汀口服治療，24周內胰島素劑量保持穩定，癥狀性低血糖風險較安慰劑組稍有增加，但無統計學意義，具有安全性及有效性[22]。

西格列汀在國內多個研究中積累了較為充分的循證醫學證據，證實無論新發糖尿病或藥物控制不佳的2型糖尿病患者，西格列汀與胰島素聯合治療均能夠更加有效地降低血糖，改善β細胞功能，減少血糖波動，節省胰島素用量[17,18,21,23,24]。故而，隨著相關臨床試驗的成熟，DPP-4抑制劑聯合胰島素(合用或不合用二甲雙胍)將成為一種理想的長期治療方案。

3 西格列汀的其他中國證據

(1)保護β細胞功能：隨機對照研究結果顯示，西格列汀聯合胰島素較胰島素單用可更好地維持成人隱匿性自身免疫糖尿病患者的β細胞功能[25]。最近的一項薈萃分析檢索了Medline(PubMed)、Embase(Ovid)、CENTER(Cochrane Library)數據庫，納入八項相關的隨機對照研究，分析結果顯示，DPP-4抑制劑相比磺脲類藥物對于長期的血糖管理具有更好的持久性，表明DPP-4抑制劑相比磺脲類藥物更能保護胰島β細胞功能[26]。共納入22例隨機對照試驗和13987例受試者的薈萃分析結果提示，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯合應用治療2型糖尿病，在控制血糖水平、改善胰島β細胞功能方面效果優于二甲雙胍單獨應用[27]。

(2)心血管獲益方面：鑒于心血管疾病已成為嚴重威脅糖尿病患者健康的危險因素，故而在注重降糖療效的同時，心血管疾病及微血管并發癥的發生、發展也應引起格外關注。血糖波動與2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化的進展相關，并且比持續高血糖更有害于動脈粥樣硬化的發展。動物實驗結果顯示，西格列汀較二甲雙胍可更好地改善高碳水化合物飲食的2型糖尿病大鼠模型的餐后2h血糖[21]；可通過減少甘油利用率從而抑制高脂飲食肥胖大鼠的糖異生作用和肝糖輸出減少[28]。同時，可依賴GLP-1起到保護高血壓大鼠內皮功能的作用[29]。現有臨床數據表明，西格列汀具有抗炎、抗氧化應激、抗凋亡、調節脂質積聚等作用，可為糖尿病患者的血壓和血脂等方面帶來益處，在有效降糖的基礎上具有良好的心血管益處，給患者提供更大的保障[25,30]。

(3)微血管病變方面：糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管病變之一。在一項為期半年的針對糖尿病腎病患者的研究中發現，西格列汀可有效降低糖尿病腎病患者的尿微量白蛋白及尿微量白蛋白與肌酐比值[31]，提示西格列汀在良好控制血糖的同時，具有延緩早期糖尿病腎病患者病情進展的益處。

(4)非酒精性脂肪肝方面：2型糖尿病和非酒精性脂肪肝的病理之間存在復雜的相互作用。分析了動物實驗和人類臨床研究數據的綜述指出，GLP-1類似物和DPP-4抑制劑在控制血糖的同時可以降低肝臟甘油三酯的含量，改善肝臟脂肪變性[32]。近期的一項臨床試驗研究顯示，二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病聯用西格列汀可顯著降低MR成像估計質子密度脂肪分數(magnetic resonance imaging-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)、內臟脂肪含量及體重，提示二甲雙胍聯合西格列汀治療在改善血糖的同時有改善非酒精性脂肪肝的作用[33]。

(5)安全性方面：糖尿病患者在進行降糖治療時，需要考慮到藥物使用的不良反應及風險。已有多中心臨床試驗證實，以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑，不良反應較少，無明顯胃腸道及其他系統不良反應，具有良好耐受性，相比磺脲類和噻唑烷二酮類不良反應發生率低，出現低血糖也少，依從性較好。在老年患者中西格列汀聯合地特胰島素較瑞格列奈聯合相比，空腹C肽水平顯著升高，提示胰島細胞功能較前改善，且同樣可減少胰島素用量，低血糖發生比例也較低[34]。另外，西格列汀可以安全應用于肝、腎功能不全的患者。薈萃分析顯示，中重度腎功能不全的患者使用西格列汀治療安全有效[24]。

4 小結

綜上所述，作為2型糖尿病的治療藥物，西格列汀已成為中國2型糖尿病防治指南推薦的二聯治療藥物，并且已經進入醫保目錄和基本藥物目錄。西格列汀在我國的大量臨床證據顯示，無論是單藥、和其他口服降糖藥物聯用或與胰島素聯用，均可持久穩定降糖，且總體安全性及耐受性良好。除此之外，西格列汀在心血管保護、微血管并發癥改善等方面具有一定優勢。基于DPP-4抑制劑獨特的機制和可靠的安全性，隨著認識的不斷深入，西格列汀必將給中國患者帶來更多益處。