一個(gè)價(jià)值十億美元的問題

趙天宇

當(dāng)問到“PD-1之后的下一個(gè)重磅藥物”時(shí)，接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪的幾位新藥企業(yè)掌門人坐不住了。他們給出的答案各有側(cè)重點(diǎn)，其實(shí)不外乎一句話，“是我正在做的新藥。”

這些中國(guó)的新藥企業(yè)掌門人，是一個(gè)頗具辨識(shí)度的群體——清一色海歸博士，有知名科研機(jī)構(gòu)或國(guó)際大藥企多年工作經(jīng)歷，借由中國(guó)創(chuàng)新藥的政策、資本“東風(fēng)”，歸國(guó)創(chuàng)業(yè)，從事新藥研發(fā)。

2019年10月30日，他們聚在同寫意舉辦的首屆全球生物醫(yī)藥前沿技術(shù)與政策法規(guī)大會(huì)上（下稱“生物醫(yī)藥大會(huì)”），嘗試回答這樣一個(gè)問題：抗癌領(lǐng)域的明星PD-1療法，從初現(xiàn)療效到成功上市已十年，這是一個(gè)新藥從開始研發(fā)到成功上市的生命周期，也是中國(guó)生物制藥從寥寥無(wú)幾到快速發(fā)展的十年，那么，下一個(gè)十年，他們會(huì)給患者帶來(lái)什么驚喜？

“這是個(gè)10億美元的問題”。天演藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官羅培志對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說(shuō)，這很難預(yù)測(cè)，新藥研發(fā)者需要不斷創(chuàng)造，讓新藥從夢(mèng)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，才有可能接近下一個(gè)重磅。

誰(shuí)能押中下一個(gè)全球重磅新藥？他們圍坐在一起，談笑風(fēng)生，在身后下一個(gè)重磅藥的戰(zhàn)役已經(jīng)打響，機(jī)會(huì)又一次降臨。

KRAS柳暗花明

在人類的癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右，是最常見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因之一，在肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌中高發(fā)。

KRAS曾被認(rèn)為是最難搞定的癌基因，這一靶點(diǎn)早在1984年就已發(fā)現(xiàn)，但是多年來(lái)一直很難找到應(yīng)對(duì)的辦法，甚至被冠以“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”的惡名。

這項(xiàng)研究的難度在于，KRAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，這導(dǎo)致最終成藥非常困難。

新藥研發(fā)吸引了越來(lái)越多的研究者，如同沖刺珠穆朗瑪峰一樣，危險(xiǎn)與迷人并存：研發(fā)十年、投入十億的案例比比皆是，行至關(guān)隘，隨時(shí)可能倒下，宣告研發(fā)失敗，放棄這條通路。然而，迷人之處在于，這一行永遠(yuǎn)不缺少新的可能性——甚至多年來(lái)認(rèn)為不可逾越的藥物開發(fā)難點(diǎn)，卻有可能突然一朝攻破。

今年6月3日，在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，國(guó)際生物制藥巨頭安進(jìn)公司（Amgen）公布了KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結(jié)果。

業(yè)內(nèi)為之一振，原因在于，研究者終于發(fā)現(xiàn)了異常KRAS蛋白表面上一個(gè)隱藏的凹槽，并以此為突破口，研制了靶向KRAS基因突變的新藥。這是第一種進(jìn)入臨床階段的KRASG12C抑制劑。

隨后幾個(gè)月，安進(jìn)公司不斷公布AMG510的臨床進(jìn)展。

10月30日，安進(jìn)公司在著名科學(xué)期刊《自然》上發(fā)文，介紹AMG 510的研發(fā)過(guò)程，AMG 510活性的臨床前證據(jù)，以及單一使用及和其他療法結(jié)合使用時(shí)，其潛在的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷能力等。文章還提供了AMG 510臨床活性的早期證據(jù)。

研發(fā)人員在此文中指出，這些研究表明，AMG 510不但作為單藥表現(xiàn)出良好的抗癌活性，而且可以與多種靶向療法和化療構(gòu)成組合療法，產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應(yīng)。

同時(shí)，AMG 510與PD-1抑制劑聯(lián)用，能夠促進(jìn)腫瘤抗原的識(shí)別和T細(xì)胞記憶的產(chǎn)生，導(dǎo)致適應(yīng)性免疫反應(yīng)能夠識(shí)別，并且清除相關(guān)但是不攜帶KRAS G12C突變的腫瘤。

蘇州偶領(lǐng)生物總經(jīng)理兼執(zhí)行董事謝雨禮撰文評(píng)價(jià)，業(yè)界感到興奮，可能并不只因?yàn)檫@個(gè)數(shù)據(jù)有多好，而是RAS這個(gè)被認(rèn)為不可成藥的致癌基因之王，經(jīng)過(guò)30年努力，其直接抑制劑第一次接近成功。

一旦開發(fā)出藥物，市場(chǎng)前景非常廣闊。加科思醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司董事長(zhǎng)王印祥在生物醫(yī)藥大會(huì)上分析，KRAS突變實(shí)體瘤藥物，如KRAS G12C突變，預(yù)計(jì)在中國(guó)、美國(guó)、歐洲市場(chǎng)上，結(jié)腸直腸癌能達(dá)到15億美元的市場(chǎng)規(guī)模，非小細(xì)胞肺癌藥物市場(chǎng)達(dá)到44億美元;KRAS G12D/V突變市場(chǎng)更大，如結(jié)腸直腸癌藥物，市場(chǎng)規(guī)模或能達(dá)到98億美元。

這迅速吸引了各大藥企前來(lái)“占位”。

跨國(guó)藥企諾華在10月宣布，與Sixth Element Capital和英國(guó)癌癥研究中心Beatson研究所達(dá)成一項(xiàng)長(zhǎng)期合作協(xié)議，共同開發(fā)治療難治型癌癥的新型KRAS抑制劑。此次合作是諾華今年針對(duì)KRAS抑制劑開發(fā)的第二項(xiàng)合作，7月諾華曾與Mirati公司達(dá)成合作，開發(fā)KRAS抑制劑的組合療法。

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司也宣布，將推動(dòng)該公司的首款泛KRAS抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

KRAS這個(gè)曾經(jīng)被認(rèn)為“不可成藥”的靶點(diǎn)，迎來(lái)了新藥開發(fā)的熱潮。

不過(guò)，若把下一個(gè)重磅藥物的賭注全押在KRAS上，也未必穩(wěn)妥。

臨床中，經(jīng)常遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現(xiàn)象。安進(jìn)公司最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，接受AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續(xù)出現(xiàn)發(fā)展。

由于PD-1僅對(duì)20%-30%的癌癥患者有效，王印祥告訴《財(cái)經(jīng)》記者，KRAS可以配合PD-1進(jìn)行聯(lián)用，去補(bǔ)充只用PD-1難以覆蓋的那70%癌癥患者，目前臨床上已經(jīng)能看到一些苗頭。

重磅藥在哪個(gè)領(lǐng)域會(huì)先浮出

下一個(gè)重磅藥物會(huì)聚焦在哪個(gè)疾病治療領(lǐng)域，新藥研究者和投資者提供了幾種思路。

腫瘤藥物已經(jīng)是當(dāng)下熱門的新藥研發(fā)領(lǐng)域，優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司創(chuàng)始人、CEO劉誠(chéng)告訴《財(cái)經(jīng)》記者，目前他看好的癌癥領(lǐng)域，如肝癌或胰腺癌，因?yàn)橄啾扔谄渌┓N，這兩種的藥物仍然比較缺乏。

至今，尚未有藥物徹底解決人類的腫瘤問題。不過(guò)，新毅投資聯(lián)席主席、中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)吳清功頗為樂觀，“在腫瘤攻克的過(guò)程中，必然的發(fā)展規(guī)律就是會(huì)逐漸出現(xiàn)效果更突出、價(jià)格更低廉的腫瘤藥物。”他對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者預(yù)判，腫瘤治療藥物被攻克后，新的值得關(guān)注的領(lǐng)域可能是神經(jīng)類，因?yàn)樵擃I(lǐng)域仍缺少足夠有效的藥物來(lái)解決疾病難題。

神經(jīng)類疾病影響人的生命質(zhì)量、生活質(zhì)量，解決這類疾病困擾，是人類的共同需求，在這種需求下，技術(shù)和資本可能會(huì)逐步聚集在這類新藥上。

劉誠(chéng)則認(rèn)為，癌癥藥物的需求得到滿足后，類似的技術(shù)會(huì)慢慢過(guò)渡到其他病種療法的開發(fā)上，也許下一個(gè)領(lǐng)域會(huì)是免疫性疾病。

慢病患者同樣眾多，難以攻克，這也吸引著新藥研發(fā)企業(yè)積極嘗試。

上海瑛派藥業(yè)總經(jīng)理包駿對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，下一個(gè)重磅藥物會(huì)出現(xiàn)在糖尿病領(lǐng)域，“五年之后，也許這在全球會(huì)有像PD-1一樣的風(fēng)口”，目前他們?cè)谧龅男滤帲愃埔粋€(gè)人體血糖自動(dòng)化調(diào)控系統(tǒng)。葡萄糖機(jī)酶就是傳感系統(tǒng)的核心，修復(fù)“傳感器”之后，人體對(duì)血糖的調(diào)控就更加自動(dòng)化，達(dá)到治愈糖尿病的效果。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、和其瑞醫(yī)藥有限公司聯(lián)合創(chuàng)始人肖瑞平告訴《財(cái)經(jīng)》記者，心血管領(lǐng)域也有未滿足的臨床需求，嚴(yán)重的心衰病人，五年存活率不到50%，比很多腫瘤都可怕。所以這方面如果有突破，新藥可能會(huì)出現(xiàn)“重磅炸彈”，畢竟市場(chǎng)需求是客觀存在的。

生物藥有機(jī)會(huì)

“我佩服的是能解決普通人疾病問題的新藥。”同寫意特約FDA評(píng)論員孟八一關(guān)心的是，在心臟病、糖尿病、癌癥方面，中國(guó)新藥水平能不能跟美國(guó)越來(lái)越接近。

攻克疑難雜癥是科學(xué)家的魔術(shù)，也是他們的樂趣。不過(guò)眼下，解決14億人的用藥問題，提供用得上、用得起、有效的新藥，是更有意義的。

孟八一告訴《財(cái)經(jīng)》記者，他更看好未來(lái)生物藥的前景。這和很多新藥研究人員的預(yù)判一致。

國(guó)投創(chuàng)新醫(yī)療健康首席科學(xué)家何如意接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說(shuō)，目前中國(guó)在生物藥領(lǐng)域，跟進(jìn)得很快，國(guó)際上發(fā)現(xiàn)一個(gè)新靶點(diǎn)，中國(guó)企業(yè)能夠做到快速跟進(jìn)。

這與中國(guó)目前新藥研發(fā)的階段相符，快速跟進(jìn)，可以節(jié)省一定的時(shí)間和成本，且便于爭(zhēng)取融資。在生物藥研發(fā)領(lǐng)域，中國(guó)過(guò)去幾年在這方面已經(jīng)能看到長(zhǎng)足的進(jìn)步。

PD-1抑制劑的中外對(duì)比很典型。這種腫瘤免疫治療新藥，2014年9月在美國(guó)上市，2018年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng);僅幾個(gè)月后，2018年底便迎來(lái)了中國(guó)國(guó)產(chǎn)的PD-1獲批的消息，君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥的PD-1目前都已上市銷售，還有多家藥企在等待。

何如意說(shuō)，中國(guó)在生物藥，或者說(shuō)細(xì)胞治療、基因治療這一類技術(shù)上，未來(lái)或有非常大的進(jìn)步。一般來(lái)說(shuō)，化學(xué)合成藥物需要有很強(qiáng)的基礎(chǔ)研究做鋪墊，才能有所創(chuàng)新，而且專利保護(hù)期很長(zhǎng)。通過(guò)改結(jié)構(gòu)，加個(gè)鹽基、堿基就去突破專利，是非常困難的，這個(gè)時(shí)期早已經(jīng)過(guò)去。

相比之下，生物藥盡管很多都針對(duì)同一靶點(diǎn)，但各家藥企都有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，比如很多公司都在做PD-1，卻不互相侵權(quán)，沒有太多障礙。

具體到藥物種類的判斷，何如意分析，中國(guó)諸多高校和從事相關(guān)研發(fā)的公司，在技術(shù)上差不太多，如果有制度的引領(lǐng)，加上資本的支持，相信中國(guó)在生物藥領(lǐng)域，比如細(xì)胞、基因治療領(lǐng)域，未來(lái)10年、15年乃至20年會(huì)有很大的突破。

還有很多研究者提出的思路，是開發(fā)一種新藥，與現(xiàn)有的PD-1聯(lián)用，來(lái)提升其療效，業(yè)內(nèi)稱為“PD-1+X”。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、昂科免疫董事長(zhǎng)劉陽(yáng)更看好CTLA-4藥物與PD-1聯(lián)用的前景。他告訴《財(cái)經(jīng)》記者，目前，他從事的CTLA-4靶點(diǎn)的抗體藥物研究，馬上就要進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

前美國(guó)藥品和食品監(jiān)督管理局（FDA）審評(píng)專家、浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司創(chuàng)始人趙孝斌則說(shuō)，看好核酸藥物，理由也是類似，因目前技術(shù)手段、外部環(huán)境都有明顯進(jìn)步。

藥物研發(fā)從“中國(guó)新”走向“世界新”，是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。最終的目標(biāo)是，中國(guó)本土藥企能否在全球新藥市場(chǎng)爭(zhēng)得一席之地，做出重磅的全球新藥。

“預(yù)測(cè)往往很難，沒有變化快。”榮昌生物制藥CEO兼首席科學(xué)家房健民對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者坦言，科學(xué)的發(fā)展有非預(yù)測(cè)性，正如十年前大家不會(huì)想到PD-1今天會(huì)這樣火熱。

房健民提出的建議是，研發(fā)人員還是要扎扎實(shí)實(shí)做工作，公司做自己專長(zhǎng)的新藥，沒準(zhǔn)哪一天就紅了。“但是不要太寄望于預(yù)測(cè)，這就像買股票一樣，哪只是潛力股，很難說(shuō)。”