益氣活血扶正解毒法輔助 治療原發性肝癌晚期患者的療效

趙華明 劉 師 高 洋

近年來，肝癌發病率呈逐年上升趨勢，其起病隱匿，病情惡化速度較快，大部分患者確診時已處于晚期狀態，錯失最佳治療時機。原發性肝癌依據病變起源部位可分為原發于肝內膽管上皮細胞或肝細胞惡性腫瘤[1]。西醫主要采用肝動脈化療栓塞術、化療等治療，隨著現代醫學發展，根據患者病情采用不同治療方式在臨床較為常見，且治療效果優于單一治療[2]。中醫理論結合肝癌患者的癥狀將其歸屬于“鼓脹”“痞氣”“肝積”等范疇[3]，其發病機制為“瘀毒”“正虛”，即外邪侵襲損傷肝脾，外加氣機郁滯[4]，瘀血內積，導致熱濕邪毒蘊結過久，進而誘發此病。針對原發性肝癌晚期的治療，中醫擁有較為豐富的經驗，益氣有助于健脾扶正，活血幫助化瘀解毒。因此常規西醫治療基礎上輔以活血益氣解毒扶正中藥方劑治療，可提高患者生命質量，延長生存期。本研究就益氣活血扶正解毒法輔助治療原發性肝癌晚期患者的療效進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月至2017年12月本溪中醫院腫瘤內科收治的72 例原發性肝癌晚期患者作為研究對象，隨機分為對照組與試驗組，各36 例。對照組男20 例，女16 例，年齡35～72 歲，平均（53.16±6.81）歲，病程1～8年，平均（5.17±1.53）年；試驗組男21 例，女15 例，年齡36～71 歲，平均（53.72±6.64）歲，病程1～7年，平均（5.05±1.41）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）經手術病理確診為原發性肝癌，屬Ⅲ期；2）中醫符合《中藥新藥治療原發性肝癌的臨床試驗指導原則》脾虛血瘀證：少氣懶言、惡心、脘腹脹滿、肋痛引背、口干、嘔吐、面色晦暗、脈細弦、舌苔厚膩等[5]；3）患者及其家屬對本研究知情，自愿簽署了知情同意書。

排除標準：1）肝硬化或肝功能代償不全；2）凝血功能障礙或存在出血傾向；3）腎功能障礙；4）心功能障礙、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或嚴重高血壓；5）門靜脈主干癌栓堵塞。

1.2 治療方法

對照組給予常規治療：應用150 ml 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（HOSPIRA S.P.A.，意大利，注冊證號H20140261）或30～60 ml 苦黃注射液（常熟雷允上制藥有限公司，國藥準字Z10960004）退黃利膽；若患者有腹水，可給予20 mg 呋塞米（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163），2 次/d，給予40 mg 螺內酯（南京瑞年百思特制藥有限公司，國藥準字H20163054），1 次/d，結合患者腹水消退程度及體重變化對用藥劑量進行調整，最大用藥劑量依次為160 mg/d、400 mg/d，患者肢體水腫與腹水消退后即可停用。若患者伴有乙型病毒性肝炎，需給予阿德福韋酯、拉米夫定或替恩卡韋口服治療。對于輕中度血清白蛋白降低患者可靜脈滴注白蛋白；若血清白蛋白明顯下降，給予血漿與白蛋白膠體輸注。同時需積極防治并發癥，如感染、消化道出血、肝性腦病與腎肝綜合征。

試驗組在上述治療基礎上，采用益氣活血清化利水方劑治療，方劑組成：八月札30 g，貓爪草30 g，炒山藥20 g，赤芍15 g，生黃芪15 g，炒神曲15 g，薏苡仁30 g，白花蛇舌草20 g，柴胡10 g，天門冬30 g，炒山楂15 g，炒黨參15 g，半枝蓮15 g，莪術10 g，郁金10 g，白術10 g。將上述藥物混合后濃煎，取藥汁200 ml，100 ml/次，2 次/d。同時給予提高免疫力、抗腫瘤藥物牛樟芝口服治療，2 粒/次，2 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.3 臨床評價

1）臨床療效：完全緩解：腫瘤消失或壞死，維持時間不低于4 周；部分緩解：病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上；穩定：腫瘤壞死25%以下；進展：出現新病灶或腫瘤增大25%以上[6]。治療有效率（%）=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。2）腫瘤標志物：治療前后抽取患者空腹靜脈血15 ml，放置于真空采血管中，4 ℃下以3 000 r/min 離心20 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗法（ELISA）檢測患者血清肝癌標志物，包括糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）。3）疼痛程度：采用視覺模擬評分法（VAS）評估患者治療前后疼痛程度，0 分為無痛；4～6 分表示輕微可忍受的疼痛；7～10 分表示強烈疼痛，無法忍受，可影響睡眠、食欲。4）血清學指標：通過放射免疫法對缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、結締組織生長因子（CTGF）與血管內皮生長因子（VEGF）水平變化進行檢測，所有操作均需嚴格遵照試劑盒說明進行。5）不良反應：記錄患者治療期間肝功能損傷、手足皮膚反應、局部刺激、血壓上升、皮疹、腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計軟件分析數據，計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組與對照組臨床治療有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組腫瘤標志物比較

兩組患者治療前腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組CA199、CEA、AFP 水平均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 CA199(ng/L) CEA(ng/L) AFP(pg/ml) 對照組 36 治療前 86.02±13.19 35.98±5.04 119.08±16.48治療后 71.08±9.98a 26.80±3.27a 98.79±12.04a試驗組 36 治療前 85.15±14.23 36.78±6.08 118.65±16.53治療后 56.82±9.43ab 19.89±3.08ab 71.86±10.20ab

2.3 兩組疼痛程度比較

兩組患者治療前VAS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組VAS 評分均顯著降低，且試驗組VAS 評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比較

兩組患者治療前血清學指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組血清HIF-1α、VEGF、CTGF 水平均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者VAS 評分比較(分,±s)

表3 兩組患者VAS 評分比較(分,±s)

組別 例數 治療前 治療后 t 值 P 值 對照組 36 6.25±1.57 2.03±1.04 13.4451 0.0000試驗組 36 6.30±1.49 1.02±0.05 21.2498 0.0000 t 值 0.1386 5.8202 P 值 0.8902 0.0000

表4 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比較(±s)

表4 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、CTGF 比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數HIF-1α(ng/L) VEGF(pg/ml) CTGF(ng/L) 對照組 36 治療前 63.78±9.67 740.01±100.50 1 639.16±215.48 治療后 62.59±1.95a 718.53±105.20a 1 564.49±218.27a試驗組 36 治療前 64.08±9.53 739.56±100.43 1 619.38±214.23 治療后 59.49±1.84ab 672.80±99.23ab 1 438.30±205.76ab

2.5 兩組不良反應發生情況比較

試驗組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

原發性肝癌是一種惡性腫瘤，起病急，進展快速，死亡率高，是目前我國發病率最高的惡性腫瘤之一。發病初期無明顯癥狀，早期會出現原發性肝癌肝內擴散，部分患者會合并肝硬化。病情確診后，大部分患者已進展至晚期，此時患者的臨床表現主要為肝區持續性疼痛、肝大、腹瀉和嘔吐等，若不及時采取有效措施治療，不僅會危害患者的身體健康，還會明顯降低其生命質量。西醫主要采用化療等治療手段，但治療效果并不理想[7]。

大部分中醫學者認為肝癌發病與久病體虛、感受六淫邪毒、情志失調、飲食不節等因素相關[8]，此類因素會導致臟腑經絡失調，進而出現邪毒內壅、痰結食積、血瘀氣滯等病理性改變，最終發生癌腫。中醫治療肝癌的基本原則為益氣健脾、疏肝解郁[9]。益氣活血清化利水方是由多味中藥組成，其中八月札散結疏肝理氣；貓爪草散結解毒化痰[10]；炒山藥清熱解毒；赤芍清血分實熱，散瘀血留滯；生黃芪能增強機體免疫功能，還具有保肝利尿、抗應激等作用；炒神曲健脾和胃；薏苡仁健脾滲濕，除痹清熱；白花蛇舌草清熱解毒，活血止痛；柴胡解表和里，疏肝解郁調經；天門冬滋陰潤燥、清肺降火；炒山楂鎮靜，防癌與抗癌；炒黨參補脾肺氣，補血生津；半枝蓮清熱解毒，散瘀止血，定痛；莪術行氣破血，消積止痛；郁金行氣解郁，涼血破瘀；白術健脾益氣，燥濕利水。現代藥理學研究表明，黃芪中含有多糖、皂苷及黃酮具有增強免疫、抗腫瘤等功效；白術中含有白術內酯及蒼術酮等成分具有抗炎等功效，同時具有調節免疫作用；赤芍可加速肝細胞再生，并有抗肝纖維化、降低丙氨酸轉氨酶及消退黃疸等功效；郁金能夠保護肝細胞并加速肝細胞再生；柴胡中含有二次生成的柴胡皂苷Sb1、柴胡皂苷a、d 等，可對Na+-K+-ATP 酶起到抑制作用，使水鹽代謝發生變化，具有抗病毒功效。將上述中藥聯合使用，不僅能使肝臟合成功能得到改善，調節蛋白代謝，還可發揮保肝退黃等功效，有助于減輕疼痛，改善患者生命質量。在常規治療基礎上使用益氣活血清化利水方能改善臟腑氣血功能，緩解疼痛，調節機體內環境，改善臨床結局。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較

CA199 屬低聚糖腫瘤相關抗原，為一種新的腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂質，分子量大于1 000 kD，是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標志物。CEA是1965年由Gold 和Freedman 首先從結腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關抗原，是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白。在細胞質中形成，通過細胞膜分泌到細胞外，然后進入周圍體液。AFP 是當前診斷肝細胞癌最特異的標志物。AFP 是胎兒時期肝臟合成的一種胚胎蛋白，當成人肝細胞惡變后又可重新獲得這一功能。目前多采用放射免疫法檢測血清AFP 水平，肝細胞癌增高者占70%～90%。通常AFP 水平與腫瘤大小有相關，但個體差異較大，一般認為病理分化接近正常肝細胞或分化程度極低者AFP 常較低或測不出。

本研究結果顯示，試驗組治療有效率、不良反應發生率與對照組比較，說明兩組采用的治療方法均可獲得一定成效，安全性也值得保障；兩組治療后腫瘤標志物水平、血清學指標、VAS 評分均優于治療前，且試驗組均優于對照組，提示試驗組治療方案不僅能有效改善疼痛，抑制肝癌細胞增殖，還可減輕肝細胞損傷，改善患者臨床預后。

綜上所述，采用益氣活血扶正解毒法輔助治療原發性肝癌晚期患者臨床效果確切，可抑制腫瘤細胞增殖，減輕疼痛，且安全性較高。但本研究樣本數量較少，仍需進一步研究。