孟魯司特鈉聯合布地奈德 對哮喘兒童臨床癥狀和氣道重塑的作用

趙 慧 李增清 李麗云

支氣管哮喘是以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為主要病理特征的常見呼吸系統疾病，國內相關統計調查顯示，我國兒童哮喘的發病率約為2.32%，與10年前比較明顯增加[1-2]。目前臨床治療兒童哮喘多采用霧化吸入布地奈德治療，其在抗氣道炎癥和改善臨床癥狀方面效果顯著。但單一應用糖皮質激素治療對半胱氨酸白三烯合成的抑制作用較弱，因此對于外源性白三烯所致氣道高反應性現象效果不佳[3]。孟魯司特鈉為強效白三烯受體拮抗劑，與布地奈德聯合應用可有效提高臨床效果[4]。雖然近年來關于布地奈德聯合孟魯司特鈉治療哮喘患兒的研究較多，但大部分局限于臨床療效和安全性，對于其治療機制方面的研究較少。因此本研究通過觀察治療前后患兒臨床癥狀和氣道重塑相關指標，探討其治療的有效性和治療機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月廣東省婦幼保健院兒科收治的278 例哮喘患兒作為研究對象，按治療方案不同分為對照組與觀察組，各139 例。對照組中男79 例，女60 例，年齡3～12 歲，平均（5.13±1.52）歲；觀察組中男83 例，女56 例，年齡3～11 歲，平均（5.20±1.48）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》中持續性輕度哮喘診斷標準[5]；治療前3 個月無糖皮質激素和白三烯受體拮抗劑治療史。排除標準：其他肺部疾病；自身免疫性疾病；肺部手術史；治療中斷或依從性差。

1.3 治療方法

兩組患兒均給予祛痰止咳、擴張支氣管及抗感染等常規治療。對照組在此基礎上給予布地奈德混懸液霧化吸入，起始劑量0.5 mg/次，2 次/d，維持劑量0.25～0.5 mg/次，2 次/d。觀察組在對照組基礎上聯合口服孟魯司特鈉咀嚼片治療，＜6 歲患兒4 mg/次，1 次/d，≥6 歲患兒5 mg/次，1 次/d，均于睡前服用。兩組患兒均持續治療8 周。

1.4 臨床評價

1）臨床癥狀：分別于治療前和治療8 周后對患兒的日間癥狀、夜間癥狀進行評估。日間癥狀評分標準：無呼吸困難、胸悶、氣喘等癥狀記0 分，輕微呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀記1 分，呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀嚴重且頻繁發作記2 分，呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀持續發作并影響日常活動記3 分。夜間癥狀評分標準：無呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀記0 分，夜間發生1 次憋醒、早醒記1 分，夜間發生2 次憋醒、早醒記2 分，夜間頻繁憋醒、早醒記3 分，癥狀嚴重無法入睡記4 分。2）氣道重塑：治療前后抽取患兒空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測人轉化生長因子-β（TFG-β）、人基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）水平。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀比較

兩組患兒治療前日間癥狀評分、夜間癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組日間癥狀評分、夜間癥狀評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀比較(分,±s)

表1 兩組患兒臨床癥狀比較(分,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 日間癥狀評分 夜間癥狀評分對照組 139 治療前 2.16±0.77 2.64±0.83 治療后 1.85±0.21a 1.95±0.64a 觀察組 139 治療前 2.22±0.81 2.71±0.90 治療后 0.96±0.13ab 0.89±0.16ab

2.2 兩組TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較

兩組患兒治療前TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較差異無統計意義（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β、MMP-9、TIMP-1 明顯降低，且觀察組 TGF-β、MMP-9、TIMP-1 均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較(ng/ml,±s)

表2 兩組患TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較(ng/ml,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 TGF-β MMP-9 TIMP-1 對照組 139 治療前 38.22±4.69 296.63±37.66 247.52±28.64 治療后 34.62±4.16a 187.35±25.32a 198.53±25.84a觀察組 139 治療前 37.65±4.54 298.28±39.37 245.82±28.72 治療后 30.47±4.02ab 110.82±15.16ab 132.65±18.57ab

3 討論

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥，其與氣道高反應性相關，通常出現廣泛而多變的可逆性呼氣氣流受限，導致反復發作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，強度隨時間變化。多在夜間和（或）清晨發作、加劇，多數患者可自行緩解或經治療緩解。支氣管哮喘若診治不及時，隨病程延長可產生氣道不可逆性縮窄和氣道重塑。個體過敏體質及外界環境的影響是發病的危險因素。哮喘與多基因遺傳有關，哮喘患者親屬患病率高于群體患病率，并且親緣關系越近，患病率越高；患者病情越嚴重，其親屬患病率也越高。

布地奈德和孟魯司特鈉作為治療支氣管哮喘最常用的糖皮質激素和白三烯受體拮抗劑，是全球哮喘防治指南和我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中推薦的單藥治療方案，其中布地奈德抗氣道炎癥效果顯著，臨床研究證實其在抑制局部氣道炎癥反應、改善肺功能、降低氣道高反應及控制哮喘癥狀、發作頻率等方面具有顯著優勢，且不良反應發生率低，是目前治療支氣管哮喘的一線藥物[6-7]。白三烯可誘導炎癥介質釋放，在氣道炎癥反應中發揮重要作用[8]。臨床研究表明，糖皮質激素并不能有效抑制白三烯，阻斷由此引發的一系列炎癥反應[9]。因此臨床學者認為將布地奈德和孟魯司特鈉聯合治療更有利于控制支氣管哮喘，近年來的臨床研究也證實聯合治療方案與單藥治療比較在改善哮喘癥狀、縮短治療時間以及抑制氣道炎癥反應方面均具有顯著優勢[10-11]。本研究結果與上述結論一致，布地奈德聯合孟魯司特鈉治療輕度支氣管哮喘，可有效改善患兒臨床癥狀。

氣道重塑是支氣管哮喘的重要病理改變之一，參與哮喘氣流受限的發生和發展，因此抑制患兒氣道重塑也是治療的關鍵[12]。本研究結果顯示，治療后觀察組TGF-β、MMP-9、TIMP-1 水平明顯低于對照組。其中TGF-β 是促纖維化細胞因子，可通過激活多個通路誘導氣道平滑肌細胞增殖和肥大，同時誘導成纖維細胞數量增加，參與氣道重塑[13]。哮喘患兒肺組織中MMP-9 水平明顯升高，在此條件下機體的膠原纖維可大量增生，為氣道重塑提供條件。而TIMP-1 可通過與MMP-9 催化位點結合抑制MMP-9 活性，其升高可使降解產物聚集在黏膜下層，導致氣道壁增厚，從而促使氣道重塑發生發展[14]。

綜上所述，孟魯司特鈉聯合布地奈德治療哮喘，可有效改善患兒臨床癥狀，抑制氣道重塑。