地塞米松玻璃體內植入劑與抗血管內皮生長因子藥物 治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的Meta 分析

谷聰玲 王芳旭 范長生 陶立波*

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion, RVO）是一類由于各種原因導致視網膜靜脈系統阻塞的循環障礙性疾病。根據阻塞的部位，RVO 常可分為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion, CRVO）及視網膜靜脈分支阻塞（branch retinal vein occlusion, BRVO）[1]。黃斑水腫（macular edema, ME）是最常見的并發癥，也是造成視力急劇下降的主要原因。

目前視網膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫（RVO-ME）的主要藥物治療措施為玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子（anti-vascualr endothelial growth factor，anti-VEGF）藥物或皮質類固醇激素。多項研究表明，anti-VEGF 藥物對于RVO-ME 有很好的療效[2-5]。地塞米松（DEX）玻璃體內植入劑（dexamethasone intravitreal implant）是一種可生物降解的緩釋皮質類固醇植入物，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2009年批準DEX 用于RVO 所致ME 的一線治療[6]。2017年，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）也正式批準地塞米松玻璃體內植入劑用于治療成年患者中由BRVO 或CRVO 引起的ME。與假注射比較，地塞米松玻璃體內植入劑可顯著改善RVO 患者視力，減輕ME[7-10]。

近年來，地塞米松玻璃體內植入劑已逐漸廣泛應用于臨床，但在我國關于地塞米松玻璃體內植入劑治療RVO 的評價并不多見。本研究結合最新發表的研究，對地塞米松玻璃體內植入劑和anti-VEGF 藥物治療BRVO 或CRVO 所致ME 的有效性和安全性進行Meta 分析，旨在為臨床實踐與決策者提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 資料

在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、Cochrane 圖書館、PubMed、EMBASE 中檢索兩種藥物治療視網膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫（RVO-ME）的研究，檢索時間為從建庫至2019年5月。

本研究中采用地塞米松玻璃體內植入劑為試驗組；采用抗血管內皮生長因子藥物為對照組。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略以“地塞米松植入”“傲迪適”“視網膜阻塞”為關鍵詞在中文數據庫中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺進行檢索，以“Dexamethasone and Implant” “Ozurdex” “retinal vein occlusion”在外文生物醫學數據庫Cochrane 圖書館、PubMed、EMBASE 進行檢索。檢索日期為從建庫至2019年5月。

1.2.2 納入及排除標準納入標準：1）年齡≥18 歲；2）由BRVO 或CRVO 引起的ME；3）干預組為地塞米松玻璃體內植入劑治療，對照組為anti-VEGF治療；4）研究有效性指標包括治療前后最佳矯正視力（best-corrected visual acuity, BCVA）和中央視網膜厚度（central retinal thickness, CRT）/中央黃斑厚度（central macular thickness, CMT）測量值或變化值，安全性指標為治療前后眼內壓（intra ocular pressure, IOP）測量值或變化值。

排除標準：1）無對照組或對照組用聯合治療；2）摘要及會議摘要；3）研究發表語言為中文和英文以外的語言；4）個案報道；5）數據信息不完整或無法進行比較。

1.2.3 數據提取與質量評估收集文獻資料，包括第一作者、發表年份、研究國家或地區、研究設計類型、RVO 類型、隨訪時間、研究人群的平均年齡和性別比等。由2 名研究者獨立對檢索的文獻進行納入和排除，并交叉核對，對有分歧文獻通過第3 名研究者定奪。

隨機對照試驗按照Cochrane 評價手冊提供的評價標準對文獻質量進行評價，即采用Jadad 評分進行評分，1～2 分為低質量，3～5 分為高質量[11]。非隨機試驗采用改良版Newcastle-Ottawa Scale 評價，評價星數越多，文獻質量越好，最好為10 顆星，一般至少5 顆星的研究可納入Meta 分析。

1.3 統計學分析

采用Rev Man 5.3 統計軟件進行Meta 分析。連續性變量采用均數差（mean difference, MD）及其95%置信區間（confidence interval, CI）表示，假設檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用χ2檢驗和I2檢驗各研究間的統計學異質性，若不存在異質性或異質性較小（I2＜50%，P＞0.1），采用固定效應模型合并效應量，若存在異質性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評估

初檢得到相關文獻307 篇，閱讀標題和摘要剔除后得到38 篇，進一步閱讀全文并研究詳細信息后，最終納入7 篇文獻。文獻篩選流程圖見圖1；納入研究基本信息見表1。7 篇文獻中5 篇為回顧性研究，采用改良版 Newcastle-Ottawa Scale 評分均至少5 顆星；2 篇為隨機對照試驗，采用Jadad 評分評估均為高質量文獻。質量評價結果見表2～3。

圖1 文獻篩選流程

表2 回顧性研究質量評價

表3 隨機對照試驗研究質量評價

2.2 Meta 分析結果

納入的7 篇研究隨訪時間均為6 個月，分別對隨訪1 個月、3 個月和6 個月的有效性和安全性結果進行Meta 分析。

2.2.1 兩組有效性比較納入的研究中，由于Hattenbach 等[16]、Hoerauf 等[17]的研究中采用糖尿病視網膜病變早期治療研究（early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS）字母數表示BCVA，而其他研究采用最小分辨角的對數（logarithm of mininal angle resolution, logMAR）表示，因此未將這兩項研究納入BCVA 評價中。

表1 納入研究基本信息

治療前后BCVA 差值的Meta 分析采用隨機效應模型，結果顯示（圖2）兩組在隨訪第1、3、6 個月時治療前后BCVA 差值比較差異無統計學意義[第1個月：MD=-0.10，95%CI（－0.21～0.01），P=0.06]；[第3 個月：MD=-0.03，95%CI（－0.15～0.08），P=0.58]；[第6 個月：MD=-0.00，95%CI（－0.12～0.11），P=0.94]。

治療前后CMT 差值的Meta 分析采用隨機效應模型，結果顯示（圖3）在隨訪第1 個月和第6 個月時兩組治療前后CMT 差值比較差異有統計學意義[第1 個月：MD=-42.42，95%CI（－79.84～－4.99），P=0.03]；[第6 個月：MD=72.14，95%CI（16.92～127.37），P=0.01]；地塞米松玻璃體內植入劑組與anti-VEGF 組在隨訪第3 個月時比較差異無統計學意義[MD=2.84，95%CI（－49.64～55.32），P=0.92]。

2.2.2 安全性結果由于Yuksel 等[12]、Moon 等[15]和Yucel 等[18]缺乏IOP 數據，因此未進行安全性比較。Meta 分析結果顯示（圖4），隨訪第1 個月兩組治療前后IOP 差異比較差異無統計學意義，在第3個月和第6 個月時，與anti-VEGF 組比較，地塞米松玻璃體內植入劑組IOP 升高較多，安全性較差[第3個月：MD=2.24，95%CI（0.49～4.00），P=0.01]；[第 6 個月：MD=0.92，95%CI（0.11～1.73），P=0.03]。

3 討論

目前，常認為造成RVO-ME 主要原因為：1）血管閉塞導致血壓升高，從而使液體從血管壁滲出至相鄰的視網膜組織中[19-20]；2）靜脈回流受阻后缺血缺氧，一些細胞因子（如血管內皮生長因子）表達增加，可損破壞血-視網膜屏障，導致血管滲透性，最終發生ME[21]。根據我國的“Beijing eye study”的臨床流行病學調查，10年的隨訪結果提示在50 歲以上人群中，RVO 的累積發病率約為1.9%[22]。一項美國2003年至2008年醫療保健索賠的回顧性隊列分析顯示，BRVO 或CRVO 患者的醫療保健利用和支出均明顯高于無RVO 的對照組患者[23]。Awdeh 等[24]對美國RVO-ME 疾病及經濟負擔進行系統綜述，發現CRVO 研究組視覺相關生命質量（vision-related quality of life，VRQoL）得分顯著低于沒有眼部疾病的對照組。

圖2 地塞米松玻璃體內植入劑組和anti-VEGF 組BCVA 比較的Meta 分析

圖3 地塞米松玻璃體內植入劑組和anti-VEGF 組CRT 比較的Meta 分析

圖4 地塞米松玻璃體內植入劑組和anti-VEGF 組IOP 比較的Meta 分析

本研究Meta 分析結果顯示，隨訪第6 個月時，試驗組和對照組的BCVA 比較差異無統計學意義，效果相當，但anti-VEGF 組CRT 減少較多，IOP 升高較少。因此，對照組的有效性和安全性均優于試驗組，與Wei 等[25]、許妮等[26]的研究結果基本一致。 但地塞米松玻璃體內植入劑組的注射次數更少，這對于依從性較差或抗VEGF 效果治療欠佳的患者來說是不錯的選擇。一項回顧性研究表明，地塞米松玻璃體內植入劑與抗血管內皮生長因子藥物均對治療RVO-ME 有積極影響，同時表明地塞米松玻璃體內植入劑可顯著減少難治性RVO 引起的ME[27]。

Li 等[9]在中國進行的一項研究表明，與假注射比較，地塞米松玻璃體內植入劑具有良好的安全性，在中國RVO 患者中具有顯著的臨床效益。地塞米松玻璃體內植入劑最常見的治療突發性不良事件為IOP 升高，但這種升高為短期效應且可控，患者僅需常規觀察或應用局部降眼壓藥即可控制。因此仍可認為地塞米松玻璃體內植入劑治療RVO-ME 具有一定的有效性和安全性。

本研究也有一定局限性，納入進行Meta 分析的文獻數量有限；且隨機對照試驗研究較少，證據強度有限，因此未繪制漏斗圖對發表偏移進行檢驗。故此結論尚有待更多更高質量的研究進一步驗證。