伊班膦酸鈉與唑來膦酸和因卡膦酸二鈉治療 惡性腫瘤骨轉移的成本-效用分析

宋佳芳 朱 賀 韓 晟*

惡性腫瘤是中國城市居民和農村居民主要死亡原因之一，給家庭和社會造成沉重疾病負擔[1]。最新統計數字顯示，2015年中國惡性腫瘤的年齡標化發病率為285.83/10 萬，標化死亡率為170.05/10 萬[2]。惡性腫瘤的骨轉移是指某些非原發于骨組織的惡性腫瘤細胞經血液循環轉移至骨組織并引起骨組織病變的疾病。骨轉移易導致骨相關事件（skeletal related events, SREs）發生，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等，嚴重影響患者的生命質量并縮短其生存時間[3]。乳腺癌和肺癌易發生骨轉移，晚期乳腺癌患者發生骨轉移的概率為65%～75%，而首發癥狀為骨轉移者占27%～50%[4]；肺癌骨轉移發生率為10%～15%[5]，50%肺癌患者死后尸解發現骨轉移[6]。對于骨轉移患者應給予個體化多學科綜合治療，主要治療方式包括化療、分子靶向治療或免疫治療、放療、雙膦酸鹽、手術、止痛和心理支持治療等。

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩定類似物，以P-C-P 基團取代焦膦酸鹽結構中的P-O-P 基團，可改變焦膦酸鹽的理化性質，增加其對水解酶的穩定性，改變其生物學性質及毒理作用。雙膦酸鹽類藥物在惡性腫瘤骨轉移患者綜合治療中發揮重要地位，2019 版中國肺癌骨轉移診療專家共識和2017年版中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范乳腺癌指南均推薦使用，雙膦酸鹽是治療癌癥骨轉移的基礎用藥，可以預防或降低SREs 發生。伊班膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類藥物，常規劑量可緩解骨轉移引起疼痛，并降低SREs發生率[7-8]；而負荷劑量則可以進一步提高臨床療效，快速緩解骨轉移癌痛，提高患者生命質量[9]。臨床研究顯示，與唑來膦酸和因卡膦酸二鈉同屬于第三代雙膦酸鹽類藥物比較，伊班膦酸鈉起效更快，鎮痛有效率更高，可顯著降低SREs 發生率[10-11]。

藥物經濟學評價旨在評估藥物治療方案與對比方案的投入和產出，并進行兩方平衡，最終優選出具有性價比的治療方案，以提高醫藥資源配置效率。目前國內外尚未有比較負荷劑量伊班膦酸鈉和常規劑量唑來膦酸/常規劑量因卡膦酸二鈉的經濟學評價研究，本研究旨在評價負荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移的成本-效用，為臨床實踐、政府決策提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究目標人群為惡性腫瘤骨轉移患者，與臨床研究納入人群一致。患者主要特征為影像學檢查證實為骨轉移腫瘤患者，中位年齡60 歲，疼痛強度為中重度，體能狀態評分約80 分。本研究從醫療保健系統角度出發，采用回顧性研究設計，主要基于一項設計良好的國內臨床研究[10]，以及相關臨床研究數據，構建馬爾可夫（Markov）模型，對負荷劑量伊班膦酸鈉和常規劑量唑來膦酸/常規劑量因卡膦酸二鈉的成本和產出進行評價。

1.2 干預方案

本研究的干預方案依據臨床研究分為伊班膦酸鈉組、唑來膦酸組和因卡膦酸二鈉組。伊班膦酸鈉組：伊班膦酸鈉注射液6 mg 溶于0. 9%氯化鈉溶液100 ml 中，滴注時間＞15 min，首月采用負荷劑量，1 d/次，連用3 次，隨后周期采用常規劑量，即1 次/ 4 周。唑來膦酸組：唑來膦酸注射液4 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml 中靜脈滴注＞15 min，1 次/4 周。因卡膦酸二鈉組：注射用因卡膦酸二鈉10 mg（65 歲以下）或5 mg（65 歲以上），加入0.9%氯化鈉注射液100 ml 中靜脈滴注2～4 h，1 次/4 周。治療過程中繼續原有的鎮痛藥物治療及放化療。

1.3 模型分析

本研究采用的藥物經濟學模型是目前廣泛應用的Markov 模型，建模思路是基于臨床指南以及專家意見，深入分析骨轉移在疾病進展過程中的各種情形，最后歸納出了6 種相互獨立的疾病狀態，具體如下。OM w/o SRE：是指惡性腫瘤患者發生骨轉移后，疾病狀態穩定，未發生任何SREs；SRE w/ BMPC：發生SREs 且癌痛得到有效控制；SRE w/o BMPC：發生SREs 且癌痛未能有效控制；PE1：患者發生SREs且癌痛得到有效控制之后的狀態；PE2：患者發生SREs 且癌痛未得到有效控制之后的狀態；Dead：患者發生死亡事件。模型假設所有患者均從骨轉移狀態出發，在一定時間內會發生SREs，部分患者的骨痛得到有效控制，之后進入發生SREs 后的狀態；模型假設僅考慮骨轉移和發生SREs 后狀態向死亡狀態的轉移。惡性腫瘤骨轉移的Markov 模型氣泡圖見圖1。

1.4 數據來源

圖1 惡性腫瘤骨轉移的Markov 模型氣泡圖

1.4.1 成本參數本研究僅測算直接醫療成本，主要包括雙膦酸鹽藥物成本、鎮痛藥物成本和SREs 醫療成本。針對雙膦酸鹽藥物成本的測算，研究選取了市場上份額占比最大的伊班膦酸鈉和市場份額較大的唑來膦酸生產廠商：伊班膦酸鈉生產商為成都苑東生物制藥股份有限公司；唑來膦酸廠商為瑞士諾華制藥有限公司、正大天晴藥業集團股份有限公司、江蘇正大天晴藥業股份有限公司；因卡膦酸二鈉生產廠商僅有一家，為資福藥業有限公司。然后對其價格和市場份額進行加權計算通用名藥品單價， 價格數據來源于藥品主流規格的中標價格數據，市場份額數據來源于企業調研；根據臨床研究和臨床指南的推薦用量[11]，計算藥品治療4 周費用；根據臨床指南推薦，雙膦酸鹽類藥物屬于治療骨轉移基礎用藥，因此位于模型非死亡狀態患者均須計算。針對鎮痛藥物成本，患者在使用雙膦酸鹽類藥物基礎上，如果發生癌痛事件未能有效鎮痛，則將使用更多的鎮痛藥物，鎮痛藥物劑量和價格來源于公開資料。本研究僅考慮病理性骨折、脊髓壓迫和骨轉移放療這3 類SREs，發生比例和次均費用來源于公開發表文獻[12]。見表1。

1.4.2 轉移概率參數模型中使用的所有轉移概率參數均來自于公開發表的文獻資料。采用發生率和轉移概率的轉換公式將臨床研究中匯報的發生率轉換成轉移概率，轉換公式P=1－exp(-rt)，t為時間間隔，r為事件發生率，P為該時間間隔內狀態之間轉移概率。發生SREs 的概率通過彭雨等[11]的臨床研究進行估計，該研究結果顯示伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療陣痛有效率和SREs 發生率比較差異有統計學意義。骨轉移狀態和SREs 發生后狀態向死亡的轉移概率通過劉東輝等[13]進行的是否發生SREs 患者的生存分析研究進行估計。針對因卡膦酸二鈉的臨床研究極其匱乏，僅有一篇研究比較因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉的鎮痛療效[14]，基于相關的臨床研究數據并采用間接比較的調整方法獲取伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的療效數據。見表1。

1.4.3 效用參數健康效用值是計算質量調整生命年（quality adjusted life year, QALY）時所用的生命質量調整權重，通常為0～1 的數值。由于缺乏國內對應疾病的健康效用研究，故采用國外已發表的相關文獻[11]數據進行近似估計。受限于數據可獲得性，研究假設SRE w/o BMPC 狀態的效用值比SRE w/ BMPC 低10%，并假設這兩種事件后的狀態健康效用值相同。見表1。

1.4.4 支付意愿閾值在藥物經濟學分析中，評價增量成本-效用比（incremental cost utiliy ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一個閾值λ，即如果ICUR小于λ，則采用研究組的方案是可取的，反之不可取。中國目前還沒有關于QALY 價值的統一標準，根據WHO 關于藥物經濟學評價的推薦意見，ICUR 小于3 倍人均國內生產總值（GDP）時，增加的成本值得[15]。因而本研究采用2018年全國3 倍人均GDP 作為ICUR 的閾值λ。本研究采用QALY 作為產出指標。國家統計局統計數字顯示，2018年全年GDP 為900 309 億元，2018年末中國大陸總人口（包括31 個省、自治區、直轄市人數和中國人民解放軍現役軍人，不包括中國香港、中國澳門特別行政區和中國臺灣以及海外華僑人數）139 538 萬人[16]，因而估算2018年人均GDP 為64 521 元，因而本研究λ 為64 521×3=193 562/QALY 元。

1.5 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對結果穩健性進行分析。單因素敏感性僅將單一參數在可能區間內進行變動，評估其對于最終結果的影響；概率敏感性分析采用蒙特卡羅模擬方法，對模型重要參數進行同時變動，以評估綜合性影響。

2 結果

2.1 伊班膦酸鈉與唑來膦酸/因卡膦酸二鈉成本-效用比較

負荷劑量伊班膦酸鈉組與常規劑量唑來膦酸組比較人均成本更高，與常規劑量因卡膦酸二鈉組比較人均成本較低，產出更高，增量成本-效用比均明顯小于支付意愿λ。所以，伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較增加的成本處于可接受的范圍，而伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較成本更低，產出更高，具有絕對經濟學優勢。見表2。

2.2 單因素敏感性分析

在單因素敏感性分析中，一次分析僅改變一個關鍵變量值，然后考察分析結果的變化情況。進行單因素敏感性分析的假設前提條件時所考察變量的變化獨立于其他變量。本研究假設圖中所示變量相互獨立，假設所有變量的變化區間為其可能變動的范圍值。單因素敏感性分析結果顯示，OM 狀態的健康效用值是影響最大的變量，在參數變動的范圍內ICUR 始終小于支付意愿λ，表明基線分析結果穩健。見圖2 和圖3。

表1 伊班膦酸鈉與唑來膦酸/因卡膦酸二鈉比較的成本-效用分析模型輸入參數

表2 伊班膦酸鈉與唑來膦酸/因卡膦酸二鈉成本-效用比較

2.3 概率敏感性分析

當模型中存在多個可變動參數時，每個參數的分布不盡相同且參數之間的變動關系比較復雜，用單因素或多因素分析很難處理。概率敏感性分析的優勢便可以體現出來：1）可以同時考慮多個不確定性因素的變化對于結果的影響；2）幫助決策者方便地做出在單位健康產出的不同支付意愿閾值下的最優決策。研究基于蒙特卡羅模擬方法，對模型進行了1 000 次模擬，每一次模擬均可得到對應的增量成本和增量效用數值，再結合支付意愿分析治療方案具有成本-效用的概率。從伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的散點圖和成本-效用可接受曲線可以看出，當λ為193 562 元/QALY 時，伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較具有成本-效用的概率為97.5%，伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉的比較概率為99.2%；成本-效用可接受曲線顯示，當支付意愿λ＞40 000 元/QALY 或λ＞0 元/ QALY 時，伊班膦酸鈉與唑來膦酸或因卡膦酸二鈉比較具有經濟學的概率大于 50%。見圖 4～7。

圖2 伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的單因素敏感性分析 暴風圖

圖3 伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的單因素敏感性 分析暴風圖

圖4 伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的成本-效用分析散點圖

圖5 伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的成本-效用可接受曲線

圖6 伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的成本-效用分析 散點圖

圖7 伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的成本-效用 可接受曲線

3 討論

本研究從衛生保健體系角度，基于負荷劑量伊班膦酸鈉和常規劑量唑來膦酸、常規劑量因卡膦酸二鈉的國內臨床研究以及專家意見，構建了長期Markov 決策模型，對惡性腫瘤骨轉移的疾病進程進行了模擬，并評價了兩組的治療成本和健康產出?；€分析結果顯示，負荷劑量伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的ICUR 小于中國1 倍人均GDP，明顯小于支付意愿λ，因而其增加的成本可以接受，具有經濟學優勢；負荷劑量伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較成本更低產出更高，具有絕對藥物經濟學優勢。敏感性分析結果表明基線研究結果具有穩健性。

伊班膦酸鈉是目前最新一代安全、高效、低毒的雙膦酸鹽類藥物，主要通過有效抑制骨轉移所致的溶骨吸收來緩解骨痛，還能抑制疼痛介質如前列腺素合成，其負荷劑量的療效優于常規劑量而受到重視[21-22]。研究顯示，負荷劑量伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較起效更快，鎮痛有效率更高，SREs 累計發生率更低，使用嗎啡類藥物量更少，患者生命質量更高[11]。

經過檢索前期文獻發現國內已有伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移的經濟學評價的研究[23-25]，但這些研究具有以下局限性：1）研究時間較短，無法充分體現治療手段之間的臨床差異；2）采用的方法為成本-效果分析，決策基于客觀的有效率等效果指標，目前在國內尚未形成針對這些指標的合理支付意愿閾值。本研究是首次使用Markov 模型對伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移進行了經濟學評價，研究時限采用了患者終身，產出指標選擇為QALY，因而在一定程度上填補了研究空白。

受制于數據和方法不足，本研究也具有諸多局限性：伊班膦酸鈉和唑來膦酸的轉移概率均基于干預時間較短的臨床研究估計，而非長隨訪的臨床研究；伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉并沒有頭對頭的臨床研究，因而對應的療效數據僅能通過間接比較的方法獲取，間接比較采用的臨床研究之間可能因為研究人群、隨訪時間、結果指標等方面不同而造成一定異質性；效用指標對于成本-效用分析至關重要，不同國家的人群對于相同健康狀態的偏好可能會有一定差異，本研究采用的效用數據來源并非中國，因而會給研究結果帶來一定偏移；本研究采用的方法為固定轉移概率的Markov 模型，并未使用目前國際上新興的較為常用的分區生存模型。當然，藥物經濟學研究應該是一個動態研究過程，本研究的不足也可為后續研究提供借鑒，以便為衛生決策提供更好的決策依據。