基于Markov模型的成本-效用研究進(jìn)展
——以子宮肌瘤治療為例

周 洋 浦科學(xué)

隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，醫(yī)療服務(wù)項目的選擇日益多元化，在規(guī)劃、提供、接受和支付醫(yī)療服務(wù)方面，醫(yī)院和患者均會進(jìn)行評估和衡權(quán)，即對醫(yī)療服務(wù)項目實施的成本和效用進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，從而選擇更為有效的服務(wù)。醫(yī)療服務(wù)項目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價集中反映在兩個方面：1）在有限衛(wèi)生資源條件下，該醫(yī)療服務(wù)項目是否值得去做；2）該醫(yī)療服務(wù)項目是否為使用者和提供者可接受，其中前者稱之為醫(yī)療服務(wù)項目的“成本-效用”，而后者則是醫(yī)療服務(wù)項目的“有用性”。

關(guān)于醫(yī)療服務(wù)項目經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的研究，最早可以追溯至關(guān)于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病監(jiān)護(hù)病房的研究[1]，該研究根據(jù)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病監(jiān)護(hù)病房的成本數(shù)據(jù)和估計可能挽救的患者例數(shù)，提出了醫(yī)療服務(wù)項目的“成本-收益分析”，但該研究僅關(guān)注了醫(yī)療服務(wù)項目的成本及結(jié)果，忽略了醫(yī)療服務(wù)項目有可能帶來的生命延長以及健康改善，Donaldson 和Shackley[2]關(guān)于腎移植的研究彌補(bǔ)了上述不足。但對于醫(yī)療服務(wù)項目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評估并不局限于某一個項目，而是對該項目和所有可能的替代性項目綜合進(jìn)行評估，如腎功能衰竭，不僅要對腎移植進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，同時也要對醫(yī)院透析的經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行比較分析，才能夠體現(xiàn)出評估的價值，使得消費者通過比較，從而篩選出最優(yōu)的醫(yī)療服務(wù)項目。

在醫(yī)療服務(wù)項目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，最為關(guān)鍵問題就是醫(yī)療服務(wù)項目效用目標(biāo)的確定，通俗意義上，我們選擇和支付某項醫(yī)療服務(wù)項目的目的源于獲得健康，但健康可以從兩個方面進(jìn)行分析：1）生命的數(shù)量，即該醫(yī)療服務(wù)項目的實施減少了疾病，延長了壽命，如癌癥的治療；2）生命的質(zhì)量，即該醫(yī)療服務(wù)項目使得患者健康改善，提高了生命質(zhì)量，如肥胖手術(shù)。但無論是生命的數(shù)量，或者質(zhì)量，單一的衡量指標(biāo)均不足以充分反映醫(yī)療服務(wù)項目的最終目標(biāo)，質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）的優(yōu)點在于綜合考慮了醫(yī)療服務(wù)項目不僅能夠降低發(fā)病率，同時也可降低死亡率，因此能更好反映出健康的實質(zhì)所在。

在確定QALYs 基礎(chǔ)上，需要重點關(guān)注的是如何對醫(yī)療服務(wù)效用賦予貨幣價值，健康和教育作為人力資本在福利經(jīng)濟(jì)學(xué)中有非常深入的討論，無需贅述。在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域，支付意愿法則備受推崇，其綜合描述了醫(yī)療服務(wù)所產(chǎn)生的無形效用、所避免的未來醫(yī)療服務(wù)成本以及健康狀況改善有可能增加的生產(chǎn)產(chǎn)出。如Klebanoff 等[3]利用支付意愿法對于體外受精進(jìn)行了相關(guān)研究。

Markov 模型源自于俄國數(shù)學(xué)家Markov 提出的用數(shù)學(xué)方法分析自然發(fā)展過程的Markov 鏈[4]。早在20 世紀(jì)70年代，Markov 模型就開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)衛(wèi)生領(lǐng)域[5]，20 世紀(jì)90年代開始應(yīng)用于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[6]。Markov 模型應(yīng)用于衛(wèi)生領(lǐng)域?qū)δ撤N疾病的成本-效用進(jìn)行決策分析時，其基本原理是根據(jù)所分析的疾病在發(fā)展過程中在特定時間點上對健康影響的不同程度劃分為一系列不同健康狀態(tài)，并依據(jù)某段時間之內(nèi)，患者不同健康狀態(tài)會發(fā)生互相之間轉(zhuǎn)移的概率來擬合出所要研究的疾病的變化過程[7-10]。Markov 模型可以通過不連續(xù)的時間點來估算患者不同健康狀態(tài)的可能性，稱為循環(huán)，并聯(lián)系不同健康狀態(tài)上所消耗的資源和所獲得的健康結(jié)局，經(jīng)歷數(shù)次模擬疾病發(fā)展過程的循環(huán)，估算得出疾病發(fā)展進(jìn)程的最后效用及其所花費的成本[11]。

本研究以子宮肌瘤治療的成本-效用研究為例，主要探討利用Markov 模型對子宮肌瘤治療的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，主要分析方法為Markov 隊列模擬法和蒙特卡羅模擬法[9,12-14]。Markov 隊列模擬法根據(jù)模型中子宮肌瘤治療過程中的各個狀態(tài)的初始概率、轉(zhuǎn)移概率、貼現(xiàn)率和循環(huán)周期，并結(jié)合治療子宮肌瘤的成本，得出子宮肌瘤的各個治療方法的增量成本-效用比等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)[15-17]。蒙特卡羅模擬法是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計算機(jī)模擬方法，每次依據(jù)子宮肌瘤治療的Markov 模型的不確定性參數(shù)的取值范圍中隨機(jī)選取一個值，模擬運行1 000 次，得到參數(shù)變動對成本-效用的影響，最后根據(jù)子宮肌瘤不同治療方式的增量成本-效用比和支付意愿閾值繪制出成本-效用可接受曲線[18-19]。

在已有的研究中，建立的治療子宮肌瘤的Markov 模型可分為以下兩種。1）單純的兩種或者多種子宮肌瘤治療方式的成本-效用比較，例如，比較子宮動脈栓塞術(shù)和子宮切除術(shù)的成本-效用。2）幾種混合子宮肌瘤治療方式的成本-效用比較，例如，先采用高強(qiáng)度聚焦超聲或子宮動脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤，如果癥狀無緩解則采用下一個侵入性較小的微創(chuàng)治療方式，若復(fù)發(fā)則再采用原來治療方式，經(jīng)過二次治療若仍無癥狀緩解或復(fù)發(fā)則采用子宮切除術(shù)。按侵入性從小到大的子宮肌瘤治療方式排序：高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮動脈栓塞術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、子宮切除術(shù)（圖1）。

圖1 Markov 模型示意圖

1 基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用研究現(xiàn)狀

目前，對基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用研究分為全社會和支付者兩個角度。全社會角度的總成本包括治療子宮肌瘤的直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本、患者和陪護(hù)人員治療期間生產(chǎn)成本損失。支付者角度的總成本僅包括專家診療費和直接醫(yī)療成本。

在現(xiàn)有的基于Markov 模型子宮肌瘤治療成本-效用分析中，直接成本包括直接醫(yī)療成本（手術(shù)費、材料費、麻醉費、藥品費、檢驗化驗費等）和直接非醫(yī)療成本（餐飲費、交通費、營養(yǎng)費、陪護(hù)住宿費等），間接成本主要是指患者和陪護(hù)人員的生產(chǎn)成本損失（誤工費），效用是指患者經(jīng)過某種治療方式之后所獲得的QALYs。

1.1 全社會角度的研究現(xiàn)狀

從全社會角度分析基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用的研究較多，Markov 模型已成為衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的模型方法之一。

O'Sullivan 等[20]通過假設(shè)所有患者均有資格且只能接受子宮切除術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲或者藥物治療中的一種治療方式，建立子宮肌瘤治療的Markov 模型，預(yù)測了每種治療方式治療有癥狀且平均年齡為40 歲的絕經(jīng)前子宮肌瘤患者從治療到死亡的成本和效用。成本-效用分析結(jié)果表明，子宮肌瘤切除術(shù)與高強(qiáng)度聚焦超聲和子宮動脈栓塞術(shù)比較成本較高，效用較差。通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤的復(fù)發(fā)率和成本對研究結(jié)果影響較大。從美國社會角度出發(fā)，在大眾可接受的支付意愿為50 000 美元/QALYs 時，高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮切除術(shù)和子宮動脈栓塞術(shù)都是具有成本-效用的治療方式。

Beinfeld 等[21]通過假設(shè)所有患者均有資格選擇子宮動脈栓塞術(shù)和子宮切除術(shù)治療子宮肌瘤且在未來不計劃懷孕，構(gòu)建Markov 模型，對兩種治療方法的成本和效用進(jìn)行比較。在此模型中，納入了治療子宮肌瘤的所有成本費用。研究結(jié)果表明，子宮動脈栓塞術(shù)與子宮切除術(shù)比較，效用更好且成本更低，只有生命質(zhì)量參數(shù)對Markov 模型擬合的結(jié)果有影響，但不改變最終結(jié)果。所以他認(rèn)為，子宮動脈栓塞是子宮切除術(shù)的一種經(jīng)濟(jì)有效的替代治療方法。

Cain-Nielsen 等[22]假設(shè)患者均有資格接受子宮肌瘤切除術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲或子宮動脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤且當(dāng)子宮肌瘤癥狀無緩解或復(fù)發(fā)，須接受子宮肌瘤切除術(shù)作為第二次治療方式，研究患有癥狀子宮肌瘤并且想要保留子宮的絕經(jīng)前女性，治療5年的成本和效用。成本-效用分析發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤切除術(shù)和高強(qiáng)聚焦超聲與子宮動脈栓塞比較，具有成本-效用優(yōu)勢；單因素敏感性分析和概率敏感性分析結(jié)果表明，當(dāng)排除生產(chǎn)損失時，子宮肌瘤切除術(shù)是最具有成本-效用的治療方式；當(dāng)包括生產(chǎn)損失時，高強(qiáng)度聚焦超聲是最優(yōu)的治療方式。然而由于決策分析模型中的不確定性因素和社會支付意愿不斷變化，3 種治療方式均有可能是最具有成本-效用的治療方式。

Kong 等[23]假設(shè)所有患者首先均有資格選擇高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮動脈栓塞術(shù)或腹式子宮肌瘤切除術(shù)。經(jīng)高強(qiáng)度聚焦超聲治療后，若無癥狀緩解則選擇子宮動脈栓塞術(shù)，若復(fù)發(fā)仍選擇高強(qiáng)度聚焦超聲，若兩次治療癥狀無緩解或復(fù)發(fā)，則選擇腹式子宮肌瘤切除術(shù)；經(jīng)子宮動脈栓塞術(shù)治療后，若無癥狀緩解則選擇腹式子宮肌瘤切除術(shù)，若復(fù)發(fā)仍選擇子宮動脈栓塞術(shù)，若兩次治療癥狀無緩解或復(fù)發(fā)，則選擇腹式子宮肌瘤切除術(shù)。通過研究分析了在40 歲時，患有癥狀的子宮肌瘤并且還未絕經(jīng)的女性，在治療后到絕經(jīng)時的成本和效用，比較了高強(qiáng)度聚焦超聲、子宮動脈栓塞術(shù)和腹式子宮切除術(shù)這3 種治療子宮肌瘤方式的短期和長期效用、終身費用和QALYs。將腹式子宮切除術(shù)的成本和效用作為參考指標(biāo)，對高強(qiáng)度聚焦超聲和子宮動脈栓塞術(shù)的成本-效用進(jìn)行了比較分析，然后進(jìn)行了敏感性分析。結(jié)果表明，高強(qiáng)度聚焦超聲作為有癥狀子宮肌瘤的首要治療方式是具有成本-效用的，并且效用與成本的比率會隨著患者年齡增長而增加。見表1。

表1 全社會角度子宮肌瘤成本效用分析的結(jié)果

1.2 支付者角度的研究現(xiàn)狀

從支付者角度分析基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用的研究較少，從支付者角度的成本多集中于直接醫(yī)療成本和后續(xù)的門診監(jiān)測費用。

Zowall 等[24]假設(shè)子宮動脈栓塞術(shù)、子宮切除術(shù)和子宮肌瘤切除術(shù)開始住院費用相同，患者的第1 次治療后癥狀緩解不明顯或復(fù)發(fā)，第2 次選擇侵入性更小的治療方式，納入1 000 例患者，分析時間為17年（39～56 歲）。成本-效用分析結(jié)果表明，高強(qiáng)度聚焦超聲是最具成本-效用的治療方式。敏感性分析結(jié)果表明，每個QALYs 的成本對高強(qiáng)度聚焦超聲的成本是有影響的。因此，他得出的結(jié)論為高強(qiáng)度聚焦超聲有可能成為治療子宮肌瘤的最有效方式。

Wu 等[25]假設(shè)患者的絕經(jīng)年齡為55 歲，患者經(jīng)子宮動脈栓塞術(shù)治療后癥狀緩解不明顯或復(fù)發(fā)后，選擇其他治療方式（子宮動脈栓塞術(shù)、子宮切除術(shù)或子宮肌瘤切除術(shù)），分析時間為11年（44～55 歲），對子宮動脈栓塞術(shù)和子宮切除術(shù)的成本-效用進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與子宮切除術(shù)比較，子宮動脈栓塞術(shù)的成本更低，效用更好。最后得出的結(jié)論為，按照目前子宮切除術(shù)治療有癥狀子宮肌瘤的標(biāo)準(zhǔn)，子宮動脈栓塞術(shù)對于想要保留子宮患者可能是更好的選擇。

表2 支付者子宮肌瘤成本-效用分析結(jié)果

2 研究不足與展望

雖然采用成本-效用分析評價子宮肌瘤治療方式的研究逐漸普及和受到重視，但目前的這些研究中仍然存在一些局限與不足：1）全面的成本-效用分析中成本應(yīng)包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和無形成本等，但目前研究納入的成本數(shù)據(jù)大多只包括直接醫(yī)療費用，將完整成本費用納入成本-效用分析的研究很少，因此不能反映實際治療成本，導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏真實性和客觀性；2）模型納入的成本和效用數(shù)據(jù)大部分源于臨床試驗，數(shù)據(jù)時間跨度很短，因此研究分析的時間跨度只是實際情況時間跨度的一部分，使研究結(jié)果缺乏全面性；3）國內(nèi)并沒有基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用的研究，而是進(jìn)行直接成本的分析，忽略了間接成本和無形成本，不能系統(tǒng)全面地進(jìn)行成本-效用分析，使研究結(jié)果缺乏合理性和完整性；4）子宮肌瘤治療成本-效用分析中的生命質(zhì)量評估多采用普適性健康測定量表，并不是子宮肌瘤治療專用的生命質(zhì)量量表，無法對成本-效用進(jìn)行更全面、深入、準(zhǔn)確、科學(xué)地測量。

基于Markov 模型成本-效用研究是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展趨勢之一，全面考慮患者綜合生命質(zhì)量變化，恰好契合現(xiàn)代生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式[26-27]。隨著基于Markov 模型的子宮肌瘤治療成本-效用相關(guān)研究越來越多，能夠?qū)Τ杀竞托в眠M(jìn)行更系統(tǒng)、準(zhǔn)確和科學(xué)地調(diào)查和計算，為醫(yī)師臨床診療決策和患者的就醫(yī)選擇提供合理的參考依據(jù)，從而降低醫(yī)療費用，優(yōu)化衛(wèi)生資源配置，減輕患者和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源獲得最大的收益。