原發性膽汁性膽管炎90例臨床特征分析

李青梅 張瑋

原發性膽汁性肝硬化,又名原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性炎性自身免疫性膽汁淤積性肝病，如不治療，最終會發展為終末期膽汁性肝硬化，是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病[1]。PBC呈世界性分布,年發病率為0.33～5.8/10萬[2]，在我國隨著診療技術的提高，PBC病例數也呈增多趨勢。PBC病理機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環境等因素相互作用所導致的異常自身免疫反應有關。本文通過研究，探討原發性膽汁性膽管炎患者的臨床特征，為臨床提供幫助。

資料與方法

一、病例資料

篩選2009年—2012年收集符合診斷標準[1]的原發性膽汁性膽管炎患者90例。患者來自上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診和住院患者，并選取30例來自上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診和住院慢性乙型病毒性肝炎的患者以及15例上海中醫藥大學附屬龍華醫院健康職工作為正常對照組(僅與PBC患者細胞因子相比較)。

二、研究指標

采集包括姓名、性別、年齡、職業、婚姻狀況、病程、既往史、家族史、居住環境等信息。實驗室檢查有肝功能，主要有ALT、AST、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)、r-谷氨酰轉肽酶(GGT) ，球蛋白(Glb)、白蛋白(Alb)及免疫學指標AMA、AMA-M2亞型、抗核抗體、血清IgA、IgG、IgM、細胞因子，白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)、干擾素-γ(IFN-γ)。

三、統計學處理

資料兩組間比較，符合正態分布，采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的采用秩和檢驗，兩組間比較采用兩個獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗，均采用SPSS 15.0統計軟件進行統計分析，P<0.05表示有統計學意義。

結 果

一、一般情況

90例PBC患者中83例女性，其中82例為AMA-M2陽性，1例肝穿刺診斷，7例男性均為M2抗體陽性，PBC患者中女性占92.22%，男性占7.78%，男女比例1：11.86，發病年齡(60.63±12.21)歲，50歲以上的患者有75例，占83.34%；未肝硬化的有51例，占56.67%，肝硬化有39例，占43.33%。其主要癥狀及體征的頻數及發生率分別為：身倦乏力74例(82.22%)，絕經69例(76.67%)，納差48例(53.33%)，脾腫大41例(45.56%)，脘腹脹滿40例(44.44%)、寐差38例(42.22%)，煩躁抑郁34例(37.78%)，身目發黃33例(36.67%)，面色晦暗32例(35.56%)，皮膚瘙癢26例(28.89%)。

二、PBC患者抗核抗體(ANA)檢測結果

90例PBC患者其中87例進行了ANA檢測。ANA陽性的患者有78例，占89.66%，其中ANA均質型陽性的4例，占4.60%，ANA核點型陽性的12例，占13.80%，ANA著絲點型陽性的20例，占22.99%，ANA顆粒型陽性的66例，占75.85%，ANA抗線粒體型陽性的5例，占5.75%。

三、PBC患者肝功能特征

通過與慢性乙型病毒性肝炎進行比較來探究PBC肝功能的特征性表現,所有肝功能數據經正態性檢驗，均不符合正態，采用Wilcoxon秩和檢驗，具體結果如下：

由表1可知：PBC患者和慢性乙型病毒性肝炎患者ALT、GGT、ALP、Glb、Alb相比較，P<0.05，差異有統計學意義；兩病種AST、TBil、DBil相比較P>0.05,差異無統計學意義。從以上數據可得出PBC患者GGT、ALP較慢性乙型病毒性肝炎患者高，而ALT較慢性乙型病毒性肝炎患者低，這與以往國內外研究結果相似，提示GGT、ALP增高是PBC患者特有的生化學改變；慢性乙型病毒性肝炎患者和PBC患者均可出現膽紅素增高；PBC患者Glb較慢性乙型病毒性肝炎患者高，Glb增高是PBC患者特有的生化學改變；慢性乙型病毒性肝炎患者Alb較PBC患者高，這可能與PBC患者起病隱匿，發現較晚，而慢性乙型病毒性肝炎患者大多處于疾病早期有關。

四、PBC患者的免疫球蛋白特征

90例PBC患者其中84例進行了免疫球蛋白檢測。PBC是一種與免疫有關的疾病，其免疫球蛋白也有其特征性，通過與慢性乙型病毒肝炎患者免疫球蛋白相比較來探討PBC的體液免疫的特征，經正態性檢驗，均不符合正態，采用Wilcoxon秩和檢驗，具體結果如下：

由表2知：兩病種IgA相比，Z=-2.553,P<0.05，差異有統計學意義；兩病種IgM相比，Z=-4.954,P<0.01，差異均有統計學意義；兩病種IgG相比較，Z=-1.510,P>0.05，差異無統計學意義。提示PBC患者IgA、IgM較慢性乙型病毒性患者高。

五、PBC患者與細胞因子的關系

經查閱文獻，細胞因子和PBC發病關系密切，故選取IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF、TGF-β、IFN-γ與正常對照組相比探討PBC患者與細胞子因子的關系。90例PBC患者其中54例進行了細胞因子的檢測。經正態性檢驗，數據不符合正態，采用Wilcoxon秩和檢驗，統計結果如表3：

由表3可知PBC患者和正常對照組細胞因子IL-6相比較，Z=-4.387,P<0.01，有統計學意義；兩組TNF-α相比較，Z=-2.582,P<0.05，有統計學意義；兩組IFN-γ比較，Z=-2.844，P<0.01，差異有統計學意義，故可認為PBC患者IL-6、TNF-α、IFN-γ較正常對照組高。兩組IL-8、VEGF、TGF-β比較，Z值分別為-0.364、-1.440、-1.658，P值均小于0.05，差異均無統計學意義。

表1 肝功能特征表[U/L,M(QR)]

注：**P<0.01，*P<0.05。

表2 體液免疫特征[g/L,M(QR)]

注：**P<0.01，*P<0.05。

表3 IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF、TGF-β、IFN-γ兩組比較結果[ng/L，M(QR)]

注：**表示P<0.01,*表示P<0.05。

討 論

本研究顯示PBC發病以女性多見，男女比例為1：11.86，發病年齡多在50～69歲之間，主要臨床表現及體征有乏力，納差、絕經、皮膚瘙癢等，與Gross RG等[3]調查結果相似，肝硬化占43.33%。抗線粒體抗體是診斷PBC最重要的免疫學標志物，在臨床實踐中發現，AMA-M2滴度大于1:40可基本診斷為原發性膽汁性膽管炎，與活檢表現符合率可高達97%[4]。我們研究發現PBC患者抗核抗體陽性率占89.66%，另有學者劉寧等[5]研究發現PBC患者中ANA陽性率為71.2%(37/52)，所以抗核抗體對診斷原發性膽汁性膽管炎疾病也有一定的價值。

與慢性乙型病毒性肝炎肝功能和免疫球蛋白相比較的研究提示PBC患者以GGT、ALP、Glb以及IgA、IgM升高，而慢性乙型病毒性肝炎患者以ALT、AST升高為主，因此可以反映出PBC的生化特征主要是膽汁淤積的表現，如果ALT、AST升高明顯，需要進一步檢查排除其他病因。

IL-6、TNF-α、IFN-γ等細胞因子作為免疫活性細胞的產物，既參與調節全身免疫反應，又參與了肝臟組織局部的免疫損害過程。在探討原發性膽汁性膽管炎患者與細胞子因子的關系中發現PBC患者IL-6、TNF-α、IFN-γ較正常對照組高。有研究發現原發性膽汁性膽管炎患者組分泌IFN-γ能力顯著高于健康對照組[6-7]；另有研究[8]發現T細胞中TGF-β受體缺失的轉基因小鼠，可出現類似于人類PBC的改變，肝臟匯管區CD4+T細胞、CD8+T細胞浸潤，外周血中可檢測出針對丙酮酸脫氫酶復合物E2亞單位的AMA，同時外周血中IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均會升高，故認為三者與PBC的發病有著密切的關系。