我院活檢確診藥物性肝損傷患者的臨床研究

侯小娟 白潔 周璇 劉海靜

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury, DILI)是指藥物本身或其代謝物因毒性或過敏反應引起的肝臟損害。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應(ADR)之一[1-2]。本研究通過分析DILI用藥史、臨床表現、血液學指標、病理學特點、疾病轉歸，為DILI早期診斷和治療提供參考，旨在實現DILI的早發現、早治療，從而改善患者預后。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年7月至2018年7月間，我院收治的經肝組織活檢確診DILI的188例患者臨床資料。納入標準：①符合中華醫學會2015年發布的DILI診治指南中的診斷標準[3]；②臨床資料齊全。排除標準：①患有各種肝病，如肝癌、病毒性肝炎(甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性肝炎或脂肪肝；②合并冠心病、高血壓、糖尿病等慢性疾病；③感染可能損傷肝功能的病毒，如EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、艾滋病病毒(HIV)。

二、觀察指標

入院后收集患者病史、進行常規體格檢查，當日清晨采集空腹靜脈血送檢驗科，檢查血常規、尿常規、肝功能、腎功能、凝血功能、肝炎病毒全套、甲胎蛋白(AFP)、EBV、CMV和HIV等指標。使用荷蘭飛利浦EPIQ5型彩色超聲多普勒進行腹部超聲檢查。 肝組織穿刺活檢術使用的是美國巴斯德公司的自動內槽切割式活檢槍，穿刺針型號為16G200mm。具體步驟：患者取仰臥位，于右側腋中線第8～10肋間隙在超聲引導下，定位穿刺點并做好標記，常規消毒鋪巾局麻后，穿刺針根據超聲探頭引導，獲取肝組織。所取標本長度要求均在10 mm以上，鏡下包括6個以上匯管區。肝組織置于40 g/L甲醛緩沖液固定，后經石蠟包埋、切片、蘇木精伊紅(HE)和網狀纖維染色。肝臟炎癥分級為G0～G4級，肝纖維化分為S0～S4期。

三、臨床分型標準

根據國際醫學組織理事會(CIOMS)制定的標準[4]進行臨床分型。肝細胞損型：ALT≥3 ULN(正常值上限)，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

四、DILI程度

輕度：ALT≤3 ULN，或TBil≤2 ULN；中度：3 ULN10 ULN，或TBil>5 ULN。

五、隨訪

所有患者入院后立即停用導致肝損傷可疑用藥，給予降酶退黃等保肝對癥治療，出院后重新選擇藥物進行治療，通過門診或電話對患者進行隨訪，每月1次，持續1年。根據患者隨訪情況，分析基線期數據，探索可能導致復發的預測因素。復發的定義為出院后，無明顯誘因下出現ALT或TBil升高超過2倍正常值上限。

六、統計學處理

結 果

一、患者一般資料和臨床特征

共納入DILI患者188例，男性72例(38.3%)，女性116例(61.7%)，發病年齡15～81歲，平均(38.5±15.9)歲。188例患者均有明確服藥史，無長期飲酒史，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎血清標志物檢測陰性，B超檢查均無脂肪肝。

二、造成DILI的藥物構成

造成肝損害的藥物依次是中藥76例(40.4%)、解熱鎮痛藥29例(15.4%)、抗感染藥21例(11.2%)、精神類藥物16例(8.5%)、抗腫瘤藥15例(8.0%)、心血管類藥物13例(6.9%)、保健品9例(4.8%)、其他9例(4.8%)。中藥所致DILI 76例，排名前三類用藥分別是保健美容用藥(7.4%)、抗風濕用藥(7.4%)、婦科用藥(6.4%)，見表2。

三、臨床分型

入院后根據血生化檢查確定R值。臨床分型：肝細胞損傷型87例(46.3%)、膽汁淤積型67例(35.6%)、混合型34例(18.1%)，肝細胞損傷型患者ALT水平明顯高于膽汁淤積型和混合型患者(P<0.05)，膽汁淤積型患者ALP水平明顯高于肝細胞損傷型和混合型患者(P<0.05)，見表2。

四、中藥與西藥所致肝炎情況比較

中藥組76例(男性28例，女性48例)，平均年齡(37.6±14.2)歲，西藥組112例(男性41例，女性71)，平均年齡(38.8±16.5)歲，兩組患者性別、年齡比較，無明顯差異(P>0.05)；中藥組和西藥組臨床分型和實驗室檢查方面比較，無明顯差異(P>0.05); 西藥組黃疸和脾腫大發生率明顯低于中藥組(22.3% vs 27.6%, 35.7% vs 61.8%,P<0.05); 中藥組TBil水平明顯高于西藥組(P<0.05)；中藥組持續用藥時間明顯長于西藥組(P<0.05)；中藥組肝損傷程度明顯重于西藥組(P<0.05)，見表3。

表1 DILI患者用藥情況

表2 DILI患者臨床分型與血清學指標的關系

表3 中藥和西藥所致DILI比較

注：與中藥組相比，①P<0.05

五、DILI患者預后

所有患者立即停用導致肝損傷可疑用藥，給予降酶退黃等保肝對癥治療。有5例患者因為肝衰竭或腫瘤晚期死亡，其余183例患者均達到臨床治愈(ALT、TBil降低至正常范圍，且癥狀消失)或好轉(ALT、TBil下降兩倍且臨床癥狀減輕)而出院。出院后隨訪期間發現36例(19.7%)患者復發，147例(80.3%)患者未復發。根據患者出院后是否復發分為兩組，單因素分析結果顯示，復發組患者膽堿酯酶明顯低于未復發組，而肝纖維化S3以上分期、肝臟炎癥G3以上分期患者比例明顯高于未復發組(P<0.05)，logisitic多因素回歸分析顯示肝臟炎癥G3以上是患者復發的獨立危險因素，見表4。

表4 DILI患者復發因素比較

討 論

本研究分析了188例DILI住院患者的病例信息，結果顯示女性發病率為61.7%，明顯高于男性38.3%，提示性別是DILI發病的危險因素，與國內外研究結果一致[5]。據報道，西方國家導致DILI的藥物以抗菌素和精神類藥物為主，而亞洲國家主要以中藥(含草藥)為主[6]，本研究得到類似的結果，中藥所致肝損傷比例最大(40.4%)，分析原因為民眾認為中藥療效好、不良反應少，而忽視了其潛在風險，但中草藥成分復雜，生產、炮制標準不統一，容易對肝臟產生毒副作用。解熱鎮痛藥占第2位(15.4%)反映了對乙酰氨基酚、阿司匹林這類非處方藥被過度不規范使用的現狀，同樣抗生素濫用的情況依然存在，其導致DILI患者占第3位(11.2%)，由于HLA基因多態性，最常用抗生素阿莫西林、克拉維酸可引起部分人群膽汁淤積型和混合型肝損傷[7]。中老年人群DILI主要是由于使用心血管藥物和保健品，服用藥物種類多、時間長、肝腎功能下降，DILI發生率高，因此這部分人群在用藥過程中應注意藥物相互作用，定期檢查，避免肝毒性的累積。

本研究結果顯示，在臨床分型上肝細胞損傷型最多，占46.3%，其次為膽汁淤積型，占35.6%，混合型最少，占18.1%。肝細胞損傷型DILI損傷起源于肝細胞，故ALT、AST較其他類型升高更為明顯，治療重點為保護受損肝細胞，可以適當應用還原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸等。膽汁淤積型是由于膽管細胞受損引起的膽汁排泄障礙，ALP升高較其他類型更為明顯，應用熊去氧膽酸改善膽管細胞功能可取得良好療效。中藥所致DILI一般TBil升高較為明顯，因此治療上應更加注重降黃，分析不同臨床分型和使用藥物所致DILI，有助于臨床上制定更加有效的治療策略。

我們將中藥與西藥所致DILI進行對比發現，兩組患者臨床分型無明顯差異，說明中藥和西藥導致肝損傷的機制可能相同。中藥組用藥時間超過4周的占51.3%，總體用藥時間明顯長于西藥組，原因為中藥常用于治療慢性病，起效較慢，患者往往需要長期服藥，這更容易造成毒性蓄積，本研究中藥組脾腫大的發生率顯著高于西藥組，而脾腫大正是肝病慢性化的表現之一。本研究結果顯示，中藥所致DILI嚴重程度要高于西藥，可能也與用藥時間較長有關。

總之，中藥是DILI最常見病因，肝細胞損傷型是DILI最主要臨床分型，肝臟炎癥G3以上是復發的風險因素。醫藥工作者應嚴格掌握用藥指征，加強不良反應監測，尤其應注意中藥的肝毒性。