拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者停藥后發生肝衰竭的預后因素

汪道偉 黃輝紅

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)為高流行疾病，國內CHB患者中約25%進展為肝硬化與肝衰竭[1]。拉米夫定為CHB常用治療藥物，全世界范圍內HBsAg陽性CHB患者采用拉米夫定治療后可獲得病毒學、生物化學(肝功能)和肝組織學的明顯改善[2]。近年發現，拉米夫定停藥后會發生肝衰竭，ALT、總膽紅素、HBV DNA異常升高。目前認為，拉米夫定停藥后的肝衰竭與野毒株重新復制有關，但發生肝衰竭的影響因素則尚無定論[3]。本研究回顧性分析76例采用拉米夫定治療后停藥的CHB患者的臨床資料，探討停藥后發生肝衰竭的危險因素并建立預測模型，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

對陜西省安康市中心醫院2014年3月—2016年3月的76例CHB患者的臨床資料進行回顧性分析，由專科醫師匯總患者信息。納入標準：①既往采用拉米夫定進行治療；②服藥時間≥24周；③停藥時取得完全應答或部分應答；④治療及隨診記錄完善。排除標準：①合并其他肝炎病毒者；②伴艾滋病者；③服藥期間或停藥后使用過干擾素、胸腺肽或其他核苷類抗乙型肝炎病毒的藥物者；④肝臟腫瘤或接受肝移植患者；⑤伴腎功能不全者。

二、方法

肝衰竭判定參照《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]。根據停藥后是否發生肝衰竭將患者分為肝衰竭組與未衰竭組。比較2組患者一般情況、服藥前病程、拉米夫定療程、停藥時應答情況、代償期肝硬化、失代償期肝硬化、ALT、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原活動度、HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。

三、統計學方法

應用SPSS 19.0軟件處理數據，計數資料采取χ2檢驗，理論頻數<5時采取連續校正χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)建立肝衰竭預測模型。

結 果

一、肝衰竭組與未衰竭組的比較

76例患者中，共33例(43.42%)出現肝衰竭，余43例患者納入未衰竭組。肝衰竭組中年齡>40歲、服藥前診斷為失代償期肝硬化、服藥前總膽紅素高于正常水平、服藥前凝血酶原活動度<40%、停藥時抗-HBe未轉陽、停藥時HBV DNA>1108拷貝/mL的患者的占比顯著高于未衰竭組(P<0.05)。見表1。

二、停藥后CHB發生肝衰竭的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析顯示，年齡>40歲、服藥前診斷為失代償期肝硬化、服藥前總膽紅素偏高、停藥時抗-HBe未轉陽、停藥時HBV DNA>1108拷貝/mL為拉米夫定停藥后CHB患者發生肝衰竭的危險因素。見表2。

表1 肝衰竭組與未衰竭組的比較

續表1

表2 慢性乙型肝炎停藥后發生肝衰竭的多因素logistic回歸分析

三、CHB停藥后發生肝衰竭的預測模型

年齡預測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.68與0.89(曲線下面積0.790)；服藥前失代償期肝硬化預測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.82與0.76(曲線下面積0.750)；總膽紅素預測肝衰竭的敏感度與特異度為0.86與0.83(曲線下面積0.840)；停藥時抗-HBe預測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.81與0.75(曲線下面積0.8 0)；停藥時HBV DNA預測肝衰竭的敏感度與特異度分別為0.98與0.94(曲線下面積0.970)。

圖1 慢性乙型肝炎拉米夫定停藥后發生肝衰竭的ROC預測模型

討 論

拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效已獲得認可，但停藥后的肝衰竭問題也引起重視[5]。本研究回顧性分析了76例采用拉米夫定治療24周以上后停藥的慢性乙型肝炎患者，經多因素logistic回歸分析發現，以下因素是停藥后肝衰竭的危險因素：①年齡>40歲與服藥前診斷為失代償期肝硬化：年齡較高患者與失代償性肝硬化患者的肝臟儲備功能下降，停用拉米夫定后病情一旦復發，炎癥壞死會使肝功能破壞更趨嚴重，造成實質損傷與門脈高壓不斷加重[6]，增加了肝衰竭的概率。②服藥前總膽紅素偏高：血清總膽紅素的臨床意義非常復雜，涉及肝臟炎癥、排泄、解毒功能等，在反映肝功能方面被認為是相對全面的指標[7]。總膽紅素基線水平偏高，往往提示肝臟儲備功能較差，停用拉米夫定后出現肝衰竭的危險性也會相對增大。③停藥時抗-HBe未轉陽：有報道發現，拉米夫定治療后患者一旦出現抗-HBe血清轉換，基本可獲得持續的病情穩定[8]。而停服拉米夫定時仍未發生抗-HBe血清轉換的患者，更易出現肝損傷，故停用拉米夫定時若仍未發生抗-HBe轉陽，患者極易因再次肝損傷而發生肝衰竭。值得注意的是，有時候停藥時會出現僅HBeAg轉陰而未見抗-HBe的情況，該種狀態非常不穩定，在肝衰竭發生后HBeAg極易再次轉陽，故拉米夫定停藥時僅HBeAg轉陰是不夠的。本研究證實，停藥時抗-HBe未轉陽是復發的危險因素之一，在停藥時確認抗-HBe轉陽可大幅降低肝衰竭發生風險。④停藥時HBV DNA>1108拷貝/mL：拉米夫定主要通過抑制HBV聚合酶的途徑阻斷HBV增殖，而無法消除肝細胞內的HBV共價閉合環狀cccDNA[9]。停用拉米夫定后，對HBV DNA的阻斷作用被解除。停藥時，若仍存在足夠載量的HBV DNA，HBV可再次以共價閉合環狀cccDNA為模板進行復制，使病毒再度活躍，造成肝細胞損傷與感染，加重肝臟炎癥活動，使肝臟組織大面積壞死，最終誘發肝衰竭。

綜上，年齡>40歲、服藥前診斷為失代償期肝硬化、服藥前總膽紅素偏高為慢性乙型肝炎拉米夫定停藥后發生肝衰竭的危險因素，該類患者應慎用拉米夫定。對于已經采用拉米夫定進行治療的患者，若抗-HBe未轉陽、HBV DNA>1108拷貝/mL，不可輕易停藥。