某院骨科患者應用質子泵抑制劑分析*

梁樂，姚恒，張迪

(1.陜西省咸陽市第一人民醫院藥劑科，咸陽 712000；2.陜西省咸陽市第一人民醫院骨科，咸陽 712000；3.西安交通大學第一附屬醫院藥學部，西安 710061)

質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)為苯并咪唑類衍生物，其在酸性環境下(pH值<2)轉化為次磺酸和次磺酰胺類化合物，通過不可逆地與胃黏膜壁細胞上H+-K+-ATP酶結合使其失活[1]，從而抑制基礎胃酸分泌及進食等刺激引起的胃酸分泌，作用強大且持續時間長、特異性高[2]。除治療性應用外，預防應激性潰瘍(stress ulcer，SU)也是PPIs在臨床的主要用途。SU是指機體在各類嚴重創傷、大型手術、危重疾病等嚴重應激狀態下，發生的急性消化道糜爛、潰瘍、出血等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化[3]。我院骨科多因手術預防SU，PPIs使用率高達29.14%，不合理使用現象也較為明顯，因而評估其臨床應用的合理性顯得至關重要。筆者對咸陽市第一人民醫院(以下簡稱“該院”)骨科病院區住院患者使用PPIs的情況進行回顧性調查分析，對PPIs使用的適宜性進行探討，以期為臨床合理使用PPIs提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 利用咸陽市第一人民醫院HIS系統獲取2017年每月第2周該院骨科病區住院患者使用過PPIs的病例564例，抽取其中551例。納入標準：2017年每月第2周該院骨科病區住院患者使用過PPIs的病例，患者年齡18周歲以上，病史資料和手術資料要完整。排除標準：患者年齡18周歲以下，病史資料和手術資料不完整的病例。

1.2信息采集 采用回顧性調查方法，設計“PPIs臨床應用調查表”，收集符合納入標準患者的基本信息(病例號、性別、年齡、出/入院時間、住院天數、出院診斷)、SU風險因素、預防性使用指征、手術情況(手術名稱、手術持續時間)、PPIs使用情況(包括PPIs種類、給藥劑量、給藥頻次、溶媒、給藥時機)、費用統計(PPIs金額、藥物總金額)。

1.3點評標準 將患者的用藥目的分為“治療用藥”、“預防用藥”。依據《新編藥物學》(第17版)、《應激性潰瘍防治專家建議(2015版)》[4]、《湖南省質子泵抑制劑臨床應用指導原則(試行)(2016版)》[5]、《應激性黏膜病變預防與防治：中國普通外科專家共識(2015版)》[6]、相關參考文獻及藥品說明書等，對使用PPIs的用藥指征、給藥途徑、用法用量等進行專項點評。點評標準見表1。

1.4PPIs使用的安全性 記錄所有PPIs使用過程中發生的不良反應，根據我國藥品不良反應/事件的因果關系評價標準，判斷其與PPIs的相關性。

1.5統計學方法 應用SPSS19.0版統計軟件對數據進行統計學分析，計數資料采取χ2檢驗，檢驗標準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 PPIs應用評價標準

2 結果

2.1基本情況 對551例使用PPIs的患者進行分析，男253例(45.92%)，女298例(54.08%)；平均年齡(55.79±16.91)歲，其中≥65歲的患者占31.71%。平均住院時間為(13.78±6.56)d。其中手術病例484例，手術類型主要集中在骨折內固定術和人工全膝關節置換術。具體情況見表2。

表2 551例PPIs使用患者基本情況

2.2PPIs應用合理性分析 選用單因素實驗方法，對用藥指征、給藥時機、給藥頻次、給藥途徑、溶媒選擇5個變量進行單因素分析。當用藥指征合理時，依次對其余4個變量分別進行分析；若用藥指征不合理，則其余4個變均視為不合理。結果顯示，無指征使用PPIs、預防用藥給藥時機不當、給藥頻次不合理、給藥途徑不合理、溶媒選擇不當均為導致PPIs應用不合理率較高的影響因素，具體結果見表3。

表3 PPIs應用合理性分析

2.3PPIs使用情況及費用分析 該院骨科病院區使用PPIs共涉及6個品種，包括雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(20 mg)、注射用奧美拉唑(40 mg/60 mg)、注射用蘭索拉唑(30 mg)、注射用泮托拉唑(60 mg)、注射用艾司奧美拉唑(40 mg)。其中使用排名前三分別為注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑、注射用奧美拉唑(使用率分別為43.74%，26.68%，26.50%)。應用PPIs費用占所有藥品費用的比例平均為8.53%，PPIs花費人均為512.00元。其中無指征應用PPIs費用占所有藥品費用的比例平均為8.32%，由此所增加的不必要花費人均可達471.35元。該院骨科PPIs使用情況及費用具體見表4。

2.4安全性分析 551例使用PPIs的患者中，共有2例發生不良反應，其中1例患者使用奧美拉唑靜脈給藥6 h后手背出現皮疹，另外1例患者使用注射用奧美拉唑期間出現肝功能異常。根據我國藥品不良反應/事件的因果關系評價標準，該不良反應相關性評價為“可能”，均給予停藥處理并好轉，使用其他PPIs在本研究期間都沒有上報不良反應。

表4 PPIs使用情況及費用

“—”表示無相關數據

3 討論

3.1PPIs用藥指征 邢曉旋等[7]針對重癥患者應用PPIs和H2RA預防應激性潰瘍的Meta分析，認為PPIs在預防SU出血方面優于H2RA為中等證據強度。《應激性潰瘍防治專家建議(2015版)》中也建議預防SU發生應首選PPIs。但臨床對其使用指征的把握尚存在不合理之處。本調查結果顯示，使用PPIs預防SU的患者中，無指征預防性使用的比例較高。沈麗霞等[8]調查研究發現，對上消化道出血的恐懼以及對SU防治的適應證不完全了解以及低估PPIs的不良反應是不合理應用的相關因素。對于骨科手術患者同時伴有可能發生SU的高危人群，使用PPIs能預防SU。但對于手術時間短、手術創傷小、術后發生SU風險低的圍手術期患者不必常規預防使用抑酸藥。參考《醫療機構手術分級管理辦法(試行)》[9]中依據技術難度、復雜性和風險度，手術一般分為四級：一級手術指技術難度低、手術過程簡單、風險度較小的各種手術；二級手術指技術難度一般、手術過程不復雜、風險度中等的各種手術；三級手術指技術難度較大、手術過程較復雜、風險度較大的各種手術；四級手術指技術難度大、手術過程復雜、風險度大的各種手術。由于醫生對技術掌握的熟練程度不同，手術級別可依據熟練程度作相應調整，本次調查僅將四級手術作為可以使用抑酸藥的依據。本次調查研究發現該院有些臨床醫師對手術級別為一、二級的簡單手術也預防性應用PPIs，如橈骨骨折內固定物取出術、清創縫合術等。因此，臨床醫師需加深對PPIs預防SU應用指征的認識，進而避免過度使用。

在治療用藥方面，調查發現有些消化道不適即經驗性使用PPIs的情況，醫生在患者的病程記錄中僅僅描述了胃部不適及惡心、嘔吐，未進一步檢查明確診斷就給予PPIs。胃酸具有殺菌、初步消化蛋白質、促進胰液及膽汁的分泌和促進鐵、鈣吸收等重要生理作用，足量的PPIs可使胃酸降低，無指征使用不僅會增加不良反應發生的風險[10]，而且會出現消化不良和重要營養物質缺乏的情況。因此在無其他相關診斷時，PPIs用于惡心、嘔吐及胃部不適的治療是不適宜的。

3.2PPIs給藥時機及給藥途徑 骨科手術一般為擇期手術，術后可正常飲食，因此只需在術前口服PPIs即可。根據《應激性潰瘍專家防治建議(2015版)》中推薦，對于困難復雜的大手術，需評估術后可能發生SU的風險，對于高風險人群應在手術前1周內口服PPIs[11]，提高胃內pH值，可減少術后應激潰瘍的發生，而對于術后給藥，其效應不能覆蓋手術過程，不予推薦。口服劑型具有吸收迅速、絕對生物利用度高等優點，對于高危人群預防應激性潰瘍時建議口服PPIs即可，只有在口服治療效果不佳或危重癥患者不宜口服才采用靜脈給藥[12]。然而該院骨科PPIs靜脈給藥率高達99.28%，其中預防用藥均為靜脈途徑給藥。484例圍手術期使用PPIs的患者中，324例患者給藥時機均為術后第1天。因此，在PPIs給藥時機及給藥途徑方面還需進一步改善。

3.3PPIs給藥頻次及溶媒選擇 本調查結果顯示，部分患者存在預防給藥頻次為每日2次。PPIs的作用原理是與受體蛋白結合，使受體蛋白變性，從而發揮抑酸作用，受體蛋白變性是不可逆的，從藥效學角度講，PPIs給藥一次的藥效可以維持14～18 h，因此應用PPIs預防SU時每日1次給藥即可[13]。如果增加給藥頻次不僅增加不良反應發生率，同時還會增加患者的醫療費用。該院骨科還存在40 mg注射用奧美拉唑配置為靜脈輸液時，使用0.9%氯化鈉注射液100 mL用于稀釋的問題，注射用奧美拉唑鈉(40 mg)的說明書提到僅供靜脈注射，臨用前將10 mL專用溶劑溶解，禁用其他溶劑溶解，并且要求推注時間為2.5～4 min。而供靜脈注射用制劑若稀釋后用于靜脈滴注，由于溶媒量過大，配制后pH值偏低，且制劑中不含有穩定劑，在稀釋和使用過程中易造成變色和產生沉淀等[14]。因此，在使用時應嚴格按照藥品說明書，建議規范使用PPIs。

3.4藥物經濟學分析 551例患者中，無指征使用PPIs占76.41%，共支出費用19.89萬元，每人藥費平均多支出471.35元。無指征使用PPIs的金額占藥品總金額的8.32%，其消耗金額為有指征使用PPIs消耗金額的2.4倍。因此，提高醫生PPIs的合理用藥意識，規范用藥不僅可減輕患者的經濟負擔，也可降低科室藥占比。

3.5關于PPIs不良反應 過度使用會增加藥品不良反應發生率，盡管圍手術期預防性使用PPIs為短期使用，但也應警惕不良反應的發生。此次調查發生的2例不良反應均為預防用藥，為過度使用PPIs預防SU，主要表現在用量過大。劉慧敏等[15]發現PPIs用于預防SU時，可能與術后肺炎風險輕度增加有關，短期使用PPIs會增加社區獲得性肺炎的發病率、增加骨折的風險，還可能導致酸相關性疾病。因此警示PPIs的使用應嚴格控制適應證、遴選劑型、用藥療程，否則易給患者帶來潛在的風險。本研究病例有限，患者出院后未進行跟蹤隨訪，為了更安全合理地使用PPIs，還有待于進一步進行大樣本的循證醫學研究。

3.6對骨科不合理應用PPIs擬采取的干預措施

3.6.1加強PPIs合理應用專題培訓 利用藥劑科臨床藥師團隊的力量，結合消化性疾病治療指南、總結各類PPIs的特點，定期對臨床醫師進行培訓。

3.6.2針對骨科住院患者使用PPIs開展專項點評 我院骨科PPIs的使用以預防用藥為主，無指征預防用藥、給藥途徑不適宜及療程過長是主要不合理用藥現象。將本次調查結果反饋至醫務科，由醫務科反饋至臨床科室進行整改，并建議醫務科、藥劑科及臨床專家共同制定PPIs的使用標準和規范，在實踐中積累更多的循證醫學證據。藥劑科持續跟蹤PPIs合理使用情況。