羥考酮注射液對前列腺電切術后鎮痛及致痛物質的影響

崔曉燕，甘建輝，涂青，何雙亮，于虹

(華北理工大學附屬唐山市人民醫院麻醉科，唐山 063000)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)為中老年人常見疾病，對中老年患者的生活質量帶來顯著影響。經尿道前列腺電切術(transurethral resection of the prostate，TURP)具有創傷小，圍手術期出血少，術后恢復快等優點[1]，是治療老年男性前列腺增生的常用方法，但術后常導致膀胱痙攣性疼痛，可引起手術創面出血、導尿管堵塞，甚至誘發或加重患者心血管疾病。術后疼痛為圍手術期最為關注的問題，疼痛不僅引起一系列生理反應，如血壓升高、心率加快、心肌耗氧增多、呼吸功能受損以及其他嚴重并發癥。術后疼痛可造成心理創傷，影響手術效果，不利于術后快速恢復。因此，良好的術后鎮痛對于減輕圍手術期應激反應、促進患者恢復顯得尤為重要[2]。阿片類藥物為術后鎮痛的首選用藥，羥考酮廣泛應用于各種類型手術術后鎮痛[3]，屬于μ和κ雙受體激動藥，能夠有效緩解圍手術期軀體痛和內臟痛，鎮痛作用強，副作用少，特別適用于術后自控靜脈鎮痛[4]。由于羥考酮不良反應少，鎮痛作用強，安全應用范圍廣，可用于老年人、幼兒及腎功能中度損害的患者，使其逐漸成為取代嗎啡臨床一線鎮痛藥[5]。近年來，筆者通過觀察羥考酮注射液對TURP術后患者自控靜脈鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)效果及對圍手術期應激因子的影響，從而為臨床多模式鎮痛提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇在我院擇期腰硬聯合麻醉下行TURP的患者120例，年齡60～85歲，體質量45～85 kg，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級。納入標準：既往體健，無明顯系統性疾病，無椎管內麻醉禁忌證；排除標準：手術時間>3 h，有哮喘病史或其他呼吸系統疾病、近期使用過鎮痛、鎮靜藥物以及對實驗所用藥物及相關成分過敏、耐藥或成癮者。本研究已取得唐山市人民醫院醫學倫理委員會批準同意，所有患者均簽署了知情同意書。患者按隨機數字表法均分為3組：羥考酮組，舒芬太尼組和氫嗎啡酮組，每組各40例。

3組患者年齡、體質量、ASA分級及手術時間等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

組別年齡/歲體質量/kgASA分級ⅠⅡ手術時間/min羥考酮組67.83±5.7666.53±7.02231762.55±14.31舒芬太尼組67.60±6.4566.30±7.31241665.86±12.36氫嗎啡酮組67.70±5.7864.97±7.66221866.76±12.72

1.2方法 患者入手術室后給予心電圖(ECG)、心率(HR)、血壓(BP)、血氧飽和度(SPO2)監測。開放外周靜脈，給予面罩吸氧3～4 L·min-1。選擇L2～3或L3～4腰椎間隙進行穿刺，2%利多卡因2 mL局麻后，向蛛網膜下腔注入0.5%布比卡因12.5～15.0 mg，撤出腰麻針，向頭端置入硬膜外導管3～4 cm。術中必要時間斷硬膜外導管推注2%利多卡因，每次5 mL，麻醉平面控制在T8以下。術后PCIA泵配制方案：羥考酮組給予鹽酸羥考酮注射液(英國HamolLimited公司，進口藥品注冊證號 H20140314，批號：BN868)0.8 mg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字 H20140535，規格：5 mL：5 mg)5 mg+0.9%氯化鈉注射液(華仁藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字 H20143145，規格：500 mL：4.5 g)100 mL；舒芬太尼組給予枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20144171，規格：1 mL：50 μg)2 μg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液至100mL；氫嗎啡酮組給予氫嗎啡酮注射液(宜昌人福藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20140100，規格：2 mL：2 mg)0.2 mg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液至100 mL。術畢前10 min，所有患者分別靜脈給予PCIA泵負荷劑量，隨即連接并開啟鎮痛泵，設置PCIA泵背景輸注為2 mL·h-1，單次劑量為0.5 mL；鎖定時間15 min。若48 h內藥液不足，按原配方重新配置。術后疼痛劇烈無法緩解時給予芬太尼50 μg靜脈注射。于術后48 h撤泵。術畢拔除硬膜外導管。

1.3觀察指標 ①記錄患者年齡、身高、體質量、ASA分級、手術時間等一般資料。②記錄所有患者于術后即刻(t1)、術后6 h(t2)、術后12 h(t3)、術后24 h(t4)、術后48 h(t5)時VAS評分及Ramsay鎮靜評分。③記錄患者48 h內PCIA 泵按壓次數、需補救鎮痛例數以及膀胱痙攣例數。膀胱痙攣痛診斷標準：膀胱區劇烈絞痛伴有強烈尿意，引流尿液顏色變紅，引流液流出不通暢。④分別于麻醉前(t0)、t1、t2和t3抽取靜脈血4 mL，采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定當時的P物質和5-HT濃度，試劑盒購自于晶美生物工程(深圳)有限公司，具體方法參照說明書。⑤記錄患者48 h內頭暈、嗜睡、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應。

2 結果

2.1術后VAS評分 比較3組患者在t2—t5時VAS評分均高于t1，差異有統計學意義(P<0.05)，而3組患者在t2—t5時VAS評分兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2術后Ramsay鎮靜評分 3組患者各時間點Ramsay鎮靜評分差異無統計學意義(P>0.05)；羥考酮組患者Ramsay鎮靜評分與舒芬太尼組和氫嗎啡酮組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3PCIA泵按壓次數、需要補救鎮痛例數及膀胱痙攣例數比較 48 h內羥考酮組患者PCIA泵按壓次數、需補救鎮痛例數和膀胱痙攣例數明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組(P<0.05)；舒芬太尼組與氫嗎啡酮組之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4血漿致痛物質水平比較 3組患者在t1—t3時外周血P物質和5-HT濃度較t0時刻顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而t1—t3之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。組間比較：3組患者在t0時P物質和5-HT水平比較差異無統計學意義。t1—t3時，羥考酮組明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組(P<0.05)。舒芬太尼組與氫嗎啡酮組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.5術后不良反應比較 羥考酮組嗜睡、頭暈、惡心嘔吐的發生率明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組，差異有統計學意義(P<0.05)；舒芬太尼組、氫嗎啡酮組之間比較差異無統計學意義；三組患者皮膚瘙癢發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者均未出現呼吸抑制。見表6。

3 討論

TURP為治療老年男性前列腺增生的常用方法，術后膀胱痙攣痛非常普遍，不僅對患者造成巨大的痛苦，還經常導致膀胱繼發性出血。血塊堵塞尿管又將加重膀胱痙攣，形成惡性循環，嚴重影響手術效果和術后恢復。因此，在TURP術后提供完善可靠的鎮痛至關重要。

鹽酸羥考酮為半合成蒂巴因植物衍生物，屬阿片受體激動劑[6]，通常被用于治療中度至重度疼痛。近年來，羥考酮的使用越來越廣泛，逐漸成為治療急性疼痛的主要藥物。羥考酮主要通過興奮中樞神經系統中突觸前神經末梢細胞膜的阿片受體而發揮鎮痛作用。臨床上常用的阿片類藥物主要作用于中樞神經μ受體，而羥考酮除激動μ受體外，還可作用于κ受體[7]，尤其對內臟痛抑制具有明顯優勢[8]。另外羥考酮靜脈注射起效迅速、作用時間長、短期蓄積性小、免疫抑制作用比嗎啡弱、幾乎不會引起組胺釋放、不抑制副交感神經的功能、成癮性低[6]，肝腎功能輕度到中度損傷的患者也可安全使用。舒芬太尼作為高選擇性μ受體激動藥，是目前臨床使用最廣泛的鎮痛藥之一，但舒芬太尼呼吸抑制，惡心嘔吐的不良反應也比較多見[9]。MINAMI等[10]在小鼠疼痛模型研究中，發現羥考酮的鎮痛作用優于嗎啡和芬太尼。HWANG等[11]及KLIMAS等[12]研究結果顯示，羥考酮緩解疼痛的效果與芬太尼相媲美，且累計PCA劑量比芬太尼更少。通過實驗發現，3組患者各個時間點VAS評分和Ramsay鎮靜評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。羥考酮組患者PCIA泵按壓次數及補救鎮痛次數明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組；膀胱痙攣主要在術后48 h內發生，在本研究中羥考酮組患者48 h內發生膀胱痙攣的例數明顯少于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組。羥考酮對內臟疼痛的抑制效果優于其他兩種純阿片受體激動劑，同時藥物消耗更少。

表2 3組患者術后VAS評分比較

組別t1t2t3t4t5舒芬太尼組1.32±0.81.52±0.99?11.87±1.04?11.65±0.95?11.20±0.69?1氫嗎啡酮組1.35±0.741.30±0.91?11.82±0.87?11.77±0.95?11.10±0.70羥考酮組1.24±0.621.25±0.86?11.50±0.78?11.67±0.74?11.17±0.78?1

與本組t1比較，*1P<0.05。

Compared with the same group at t1，*1P<0.05.

表3 3組患者術后Ramsay評分比較

組別t1t2t3t4t5舒芬太尼組1.88±0.462.58±0.682.40±0.552.30±0.562.13±0.40氫嗎啡酮組1.98±0.422.50±0.602.35±0.622.43±0.591.93±0.57羥考酮組1.90±0.442.48±0.512.28±0.452.20±0.411.93±0.35

表4 3組患者PCIA泵按壓次數、補救鎮痛例數及膀胱痙攣例數比較

組別PCIA泵有效按壓次數補救鎮痛膀胱痙攣舒芬太尼組7.93±1.70812氫嗎啡酮組7.78±1.811014羥考酮組2.93±1.07?1?22?1?25?1?2

與舒芬太尼組比較，*1P<0.05；與氫嗎啡酮組比較，*2P<0.05。

Compared with sufentanil group,*1P<0.05; Compared with hydromorphone group,*2P<0.05.

表5 3組患者血漿致痛物質水平比較

組別與時間P物質/(pg·mL-1)5-HT/(ng·L-1)舒芬太尼組 t034.39±5.52119.84±12.18 t177.44±15.97?1385.33±8.79?1 t279.75±14.18?1403.64±18.47?1 t373.62±18.60?1392.77±16.54?1氫嗎啡酮組 t032.95±4.35115.19±11.01 t179.49±14.20?1386.06±8.63?1 t282.65±17.69?1410.59±16.96?1 t376.92±16.73?1398.89±17.31?1羥考酮組 t033.33±6.00116.81±14.58 t155.87±11.40?1?2?3283.79±9.43?1?2?3 t262.31±12.38?1?2?3302.30±17.07?1?2?3 t355.81±13.16?1?2?3278.93±13.67?1?2?3

與本組t0比較，*1P<0.05；與舒芬太尼組同時間點比較，*2P<0.05；與氫嗎啡酮組同時間點比較，*3P<0.05。

Compared with the same group at t0,*1P<0.05; Compared with sufentanil group at the same time point,*2P<0.05, Compared with hydromorphone group at the same time point,*3P<0.05.

5-HT和P物質屬于內源性致痛物質，通過對比術前及術后血液中5-HT和P物質的濃度變化可以反映患者的疼痛程度。FUSAYASU等[13]測定偏頭痛患者頭痛發作前后的血漿SP濃度，對比發現血漿中P物質水平高的患者發生偏頭痛的概率顯著增大。SACERDOTE等[14]研究發現受齲齒、牙髓炎或肉芽腫影響的患者和在進行標準正畸的患者中物質P濃度的增加，表明P物質與疼痛發作存在密切聯系。本研究發現使用羥考酮術后鎮痛的羥考酮組患者t1、t2、t3時間點的P物質和5-HT水平明顯低于其他兩組(P<0.05)，表明羥考酮對致痛因子的釋放抑制作用強于其他兩種鎮痛藥，該結果也從客觀數據上證明TURP鎮痛的效果優于舒芬太尼和氫嗎啡酮。

本研究發現羥考酮組患者頭暈、惡心嘔吐、嗜睡發生率明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組(P<0.05)，盡管在其他一些研究表明與其他的阿片類藥物相比，羥考酮產生惡心不良反應也更多，但本研究中羥考酮惡心嘔吐及頭暈的發生率明顯低于其他兩組，可能由于不良反應的發生與劑量大小關系密切，各個研究所使用的劑量及給藥方法不同導致結果不同。另外，由于羥考酮對μ受體的親和力不高，僅為嗎啡的1/10～1/5，而惡心嘔吐與μ受體的激活有關，因此其頭暈、惡心嘔吐等不良反應要比其他純阿片受體激動劑發生率低。

綜上所述，鹽酸羥考酮注射液用于TURP患者術后PCIA，血流動力學穩定，呼吸功能影響小，能有效緩解膀胱痙攣性疼痛，抑制外周血P物質和5-HT的釋放，鎮痛效果滿意，不良反應少。

表6 3組患者術后不良反應比較

Tab.6Comparisonofpostoperativeadversereactionsamongthreegroupsofpatientsn=40

組別例數嗜睡例%頭暈例%惡心嘔吐例%皮膚瘙癢例%舒芬太尼組401845.01640.02152.5512.5氫嗎啡酮組401537.51332.51742.537.5羥考酮組40615.0?1?2512.5?1?2717.5?1?225.0

與舒芬太尼組比較，*1P<0.05；與氫嗎啡酮組比較，*2P<0.05。

Compared with sufentanil group,*1P<0.05; Compared with hydromorphone group,*2P<0.05.