臨床藥師參與晚期直腸神經內分泌瘤患者的藥學服務

趙全鳳，龔玉竹，謝贛豐，夏培元，唐 敏

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院 1.藥學部,2.腫瘤科,重慶 400038)

胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumor,GEP-NET)是一組起源于神經外胚層含神經內分泌顆粒，原發于胃黏膜、小腸和大腸、直腸或胰腺的腫瘤[1]。直腸癌是亞裔人群最好發部位，且近年來其發病率逐年升高，是胃腸道腫瘤中發病率僅次于大腸癌的腫瘤[2]。晚期轉移性直腸神經內分泌瘤的后線治療方案缺乏，雖然，新型抗腫瘤藥物眾多，但由于抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也可能引起正常組織或細胞損害，故其不良反應風險較高。我院臨床藥師通過參與1例晚期直腸神經內分泌瘤患者的藥物治療和全程服務，在此過程中臨床藥師所做的藥學服務工作和發揮的作用可為同仁們參考借鑒。

1 臨床資料

患者男性，50歲，體重80 kg，身高181 cm。2011年7月于我院普外科行“腹腔鏡直腸類癌根治術(Miles)”，術后病理診斷(直腸)類癌，Ki67陽性細胞數10%，分級為NET G2。術后定期復查，截止2013年7月未見明顯復發征象。2014年6、7月復查影像學檢查均提示肝轉移、盆腔淋巴結轉移。考慮該患者病情進展，遂予以24周期奧曲肽微球30mg im，q4w治療，治療期間整體病情評估示緩慢進展。2016年7月入院體檢診斷2型糖尿病。

2018年3月復查胸腹部CT示肺部、肝臟病灶進展、多發骨轉移瘤較前增多增大，考慮病情進展。鑒于患者體力活動狀態(performance status,PS)評分較差(3分)，使用卡培他濱1500mg bid單藥抗腫瘤治療。2018年4月復查示病情再次進展，臨床藥師查閱相關資料發現，目前阿帕替尼用于該患者抗腫瘤治療的循證證據較充分，建議停用卡培他濱，換用阿帕替尼0.5g qd抗腫瘤治療。阿帕替尼使用4個月后，2018年8月復查示：雙肺結節、縱隔淋巴結均減少；肝臟多發轉移瘤，胰腺轉移瘤均較前縮小；多發骨轉移瘤，較前變化不大，療效評價為部分緩解(圖1)。2018年10、11月患者連續兩次影像學評估示肺部、肝臟病灶較2018年4月增大，療效評估病情進展，使用阿帕替尼的無進展生存期(progression free survival,PFS)約6個月。上述病情評價均根據RECIST1.1標準。患者全程診療過程詳見圖2。

阿帕替尼治療過程中，主要的不良反應為高血壓(使用后約20 d左右出現血壓升高，血壓多在155～170/103～110 mmHg左右，2級，予以氯沙坦鉀100 mg/d 口服降壓治療，血壓維持在140～145/85～95 mmHg)、腹瀉(間斷出現腹瀉，嚴重時每日約5次，2級，予以蒙脫石散等對癥處理后好轉)。本文不良反應分級均采用美國CTC標準[3]。

2 藥學監護與討論

2.1 依維莫司致高血糖

患者出現高血糖主要考慮兩方面，一是疾病因素：患者既往患有2型糖尿病，但未服用依維莫司前自訴血糖水平較低，波動較小，故疾病因素可能性較小。二是藥源性因素：根據不良反應評價標準，①患者使用依維莫司與其出現高血糖存在時間相關性；②高血糖反應符合依維莫司已知的不良反應；③住院期間停用依維莫司后，未服用降糖藥，而患者血糖恢復正常。故推斷該患者是依維莫司引起的不良反應。依維莫司致高血糖的機制與其抗腫瘤作用有關，依維莫司是mTOR抑制劑，mTOR通路抑制可引起胰島細胞功能障礙，胰島素分泌受損，同時影響葡萄糖代謝，從而導致高血糖[4]。

然而，前期患者使用依維莫司化療效果尚可，多次評估均為病情穩定，是否停用依維莫司或者不停藥而選擇減量等方式繼續服用該藥？臨床藥師查閱文獻后給出會診意見建議停藥：①高血糖發生率較高：相關大樣本Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗研究[5-6]顯示，依維莫司致高血糖在神經內分泌腫瘤治療中的發生率為10%～22%(其中3～4級高血糖發生率為5%～10%)，在糖尿病患者中發生率更高。②目前依維莫司在抗腫瘤治療中致高血糖與其劑量相關性仍不明確。有研究[7]顯示依維莫司致高血糖的發生率與劑量相關，但該研究中高低劑量組依維莫司致嚴重高血糖的發生率無顯著性差異，故推測減量使用也可能無法降低該患者的高血糖風險。③該患者發生高血糖所致的酮癥酸中毒并發癥，雖然根據隨機血糖值 (25 mmol/L)屬3級不良反應，但其已危及患者生命，應歸為4級不良反應。依維莫司相關用藥建議[8]中，對于4級不良反應，應永久停止使用依維莫司。綜上，不建議繼續使用依維莫司。囑患者停用依維莫司，院外每日監測血糖，當空腹血糖高于7 mmol/L，建議行口服二甲雙胍治療，并及時就醫。2018年2月患者再次自行服用依維莫司，臨床藥師通過全程化藥學服務，及時電話隨訪建議停用依維莫司，避免血糖異常不良反應的再次發生。

2.2 阿帕替尼用于晚期轉移性直腸神經內分泌瘤

該患者屬于無功能性神經內分泌瘤，先后使用長效奧曲肽、依維莫司、卡培他濱治療后未能抑制進展。目前多線治療失敗患者的后線化療藥物選擇仍是一大難題，且此時患者一般情況較差(PS評分3分)，迫切需要有效的藥物來改善患者的生活質量和延長生存期，而神經內分泌瘤屬富血管腫瘤，遂考慮抗腫瘤血管生成藥物治療的可能。

圖1 患者對阿帕替尼的應答 A.2018-04-17的CT影像；B.2018-08-13的CT影像

圖2 患者全程治療管理時間軸

抗腫瘤血管生成制劑種類眾多，臨床藥師查閱文獻后發現，目前無大樣本臨床試驗討論晚期直腸神經內分泌瘤如何選用抗腫瘤血管生成制劑，主要參考胃或胰腺神經內分泌瘤，以及其他富血管腫瘤。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)及血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)均為腫瘤血管生成的關鍵驅動因素。目前以VEGF為靶點的藥物主要分為抗體類VEGF抑制劑和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。抗體類VEGF抑制劑以貝伐珠單抗為代表，相關臨床研究顯示貝伐珠單抗與卡培他濱[9]、奧曲肽[10]等聯用，用于G1/G2進展期神經內分泌瘤均有較好的疾病控制率，但目前暫無貝伐珠單抗單藥方案的研究。VEGF主要通過VEGFR的結合和活化顯示出促血管生成功能，尤其是VEGFR-2。貝伐珠單抗僅通過靶向外源性相關途徑以阻止其與VEGFR-2結合，分析可能是貝伐珠單抗作用靶點單一，而不推薦其單藥用于神經內分泌瘤的治療。近年來小分子多靶點TKI在神經內分泌瘤診治中的臨床研究較多。舒尼替尼是FDA唯一批準用于進展期高分化胰腺神經內分泌瘤(pancreatic neuroendo- crine tumor,pNET)的抗腫瘤血管生成制劑。

該患者目前屬于快速進展期，而相關研究顯示舒尼替尼對于慢進展型療效優于快進展型[11]。索拉非尼同屬口服多靶點TKI，但相關II期研究結果顯示[12]，索拉非尼用于高分化的胃腸胰神經內分泌瘤的臨床療效欠佳。帕唑帕尼是國外近年來批準用于腎癌和軟組織肉瘤等富血管腫瘤的小分子TKI，Grande的研究結果顯示[13]，帕唑帕尼單藥在晚期轉移性胃腸胰神經內分泌瘤中均有較好的疾病控制率，但既往使用過mTOR抑制劑(依維莫司等)或其他TKI藥物的患者的無進展生存期顯著降低。結合患者既往化療史(既往使用過依維莫司)和病情狀態(目前處于快速進展期)，上述藥物均不適用。

阿帕替尼是新一代的小分子TKI，作用靶點與上述幾種小分子TKI類似，但主要區別是其對VEGFR-2具有高度選擇性從而發揮強效的抗血管作用。2014年被批準用于晚期胃腺癌的治療，目前在肝癌、軟組織肉瘤等富血管實體瘤中均有II/Ⅲ期臨床試驗結果。最新的一項阿帕替尼用于晚期神經內分泌瘤的真實世界研究[14]中，阿帕替尼作為晚期神經內分泌瘤的后線治療具有較好的疾病控制率，且阿帕替尼屬我國自主研發新藥，臨床研究人群主要以亞洲人為主，藥物獲得性高，且藥物經濟學成本相對較低。

綜上，結合患者病情、前期化療史及藥物經濟學等因素，目前阿帕替尼可能是最佳選擇。因此，臨床藥師與臨床醫師匯總文獻研究結果后，建議選用阿帕替尼靶向治療。本案例中患者使用阿帕替尼后評估示病情緩解，共獲得約6個月的PFS，雖在阿帕替尼治療中，患者出現了高血壓和腹瀉(2級)，但通過藥學監護等均得到緩解。

3 結語

本案例是一例腫瘤專科臨床藥師拓展臨床藥學服務，參與晚期直腸神經內分泌瘤患者全程化藥學監護的案例。尤其在患者出現藥源性不良反應以及抗腫瘤藥物后線選擇循證證據缺乏的情況下，臨床藥師結合患者病情，查閱相關文獻，協助臨床醫師優化藥物治療方案，發揮了應有的作用。