免疫球蛋白聯(lián)合抗癲癇藥物治療難治性癲癇臨床研究*

胡明輝 ，劉 璐 ，舞 艷

（1.遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 鐵嶺 112000； 2.遼寧省鐵嶺市婦嬰醫(yī)院新生兒科，遼寧 鐵嶺112000； 3.遼寧省鐵嶺縣中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧 鐵嶺 112600）

目前，治療常采用藥物治療來控制癲癇發(fā)作，但有小部分患者對藥物不敏感，病程遷延不愈，進一步發(fā)展為難治性癲癇（IE）［1］。IE的發(fā)病機制較復(fù)雜且不明確，用藥方面也未達成共識，治療較困難。癲癇患者受長期服用藥物及自身疾病等多方面影響，體內(nèi)的T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平異常，出現(xiàn)細胞、體液免疫功能紊亂、失衡現(xiàn)象［2］。近年來，常用的新型抗癲癇藥物有托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、左乙拉西坦及奧卡西平等，但存在頭昏、眼球震顫、嗜睡、乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、精神運動遲緩等不良反應(yīng)。免疫球蛋白是一種人體免疫系統(tǒng)的重要組成成分，可有效排除外來抗原或與特異性抗體結(jié)合發(fā)揮免疫作用，靜脈注射免疫球蛋白可改善IE患者的免疫功能，預(yù)后較佳［3］。本研究中探討了免疫球蛋白聯(lián)合抗癲癇藥物治療IE的療效，并分析了其對免疫球蛋白和T細胞亞群水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》中難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)頭顱CT或MRI確診；使用2種及以上抗癲癇藥物且持續(xù)治療2年以上仍無法控制發(fā)作；發(fā)作頻率≥4次/月；臨床資料完整；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他顱內(nèi)占位型病變；近期服用免疫抑制劑或激素；伴有心、肝、腎等嚴重器官病變；對本研究所用藥物過敏；妊娠期或哺乳期；依從性差；惡性腫瘤；血液疾病。

病例選擇與分組：選取鐵嶺市中心醫(yī)院2016年12月至2018年6月收治的IE患者123例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（61例）和研究組（62例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)抗癲癇藥物治療，口服托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020557，規(guī)格為每片 100 mg），每次100 mg，每日2次；丙戊酸鈉片（仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19983059，規(guī)格為每片 0.2 g）口服，每次 0.2 g，每日 3 次。研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上靜脈注射免疫球蛋白（中科生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20023042，規(guī)格為每瓶300 mg），300 mg/d，5 d為1個療程。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，免疫球蛋白、T淋巴細胞亞群水平變化及日常生活質(zhì)量。分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血各5 mL，置低溫冰箱保存待測，采用熒光分光光度計法檢測血清多巴胺水平、5-羥色胺、去甲腎上腺素；采用免疫透射比濁法檢測血漿免疫球蛋白（IgG，IgA，IgM）水平；采用 Attune NxT 型流式細胞儀檢測外周血CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值；所用試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。采用癲癇患者生活量表 -31（QOLIE-31）［5］評價日常生活質(zhì)量，包括個人情緒、擔(dān)心發(fā)作、藥物影響、感知功能、社會功能、健康水平及精神狀態(tài)7個維度，每項100分，分值越高，患者的生活質(zhì)量越好。比較兩組治療期間出現(xiàn)的頭昏、眼球震顫、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、精神運動遲緩等不良反應(yīng)。顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少不低于70%，臨床癥狀基本、完全消失，體征改善顯著；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少為30% ～70%，臨床癥狀及體征有所改善；無效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少未超過30%，臨床癥狀、體征無變化［4］。以前兩者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（% ）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。治療期間，兩組均未出現(xiàn)眼球震顫、共濟失調(diào)、惡心、嘔吐、精神運動遲緩等癥狀。對照組出現(xiàn)頭昏、嗜睡各2例，乏力、腹瀉各3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 16.39% （10/61）；研究組出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力各1例，腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.06%（5/62）。兩組比較，無明顯差異（χ2=1.992，P=0.158），癥狀均較輕微，均自行緩解，對研究結(jié)果無影響。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表3 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（ ± s，μg/L）

表3 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（ ± s，μg/L）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。下表同。

組別5-羥色胺 去甲腎上腺素 多巴胺對照組（n=61）研究組（n=62）t值P值治療前307.53±43.27 311.46±45.18 0.493 0.623治療后474.45±51.76*475.31±52.43*0.092 0.927治療前63.14±7.56 64.11±7.32 0.723 0.471治療后110.48±13.40*113.41±14.55*1.161 0.428治療前194.53±31.27 192.41±30.95 0.378 0.706治療后291.30±41.58*287.53±42.57*0.497 0.620

表4 兩組患者免疫球蛋白水平比較（ ± s，g/L）

表4 兩組患者免疫球蛋白水平比較（ ± s，g/L）

組別IgG IgA IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=61）研究組（n=62）t值P值5.46±1.59 5.38±1.37 0.299 0.756 5.69±1.32 9.40±1.21*16.253 0.000 0.54±0.13 0.52±0.28 0.507 0.613 0.59±0.17 1.21±0.20*18.510 0.019 1.45±0.17 1.48±0.19 0.922 0.358 1.42±0.21 1.43±0.20 0.270 0.787

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

組別CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+對照組（n=61）研究組（n=62）t值P值治療前59.17 ± 2.46 58.82 ± 2.03 0.861 0.391治療后59.46 ± 2.97 63.49 ± 2.43*8.242 0.000治療前29.31 ± 1.87 29.65 ± 1.99 0.976 0.331治療后28.79 ± 1.53 33.46 ± 1.68*16.111 0.000治療前29.46 ± 3.10 29.97 ± 3.18 0.900 0.370治療后28.75 ± 3.02 23.15 ± 2.84*10.596 0.000治療前1.01 ± 0.21 1.05 ± 0.20 1.082 0.281治療后1.02 ± 0.27 1.87 ± 0.32*15.909 0.000

表6 兩組患者日常生活質(zhì)量比較（ ± s，分）

表6 兩組患者日常生活質(zhì)量比較（ ± s，分）

組別 個人情緒 擔(dān)心發(fā)作 藥物影響 感知功能 社會功能 健康水平 精神狀態(tài)對照組（n=61）研究組（n=62）t值P值治療前44.31±4.78 45.22±4.83 1.050 0.296治療后54.26±5.13*56.49±5.26*2.380 0.019治療前33.42±3.16 34.63±3.71 1.946 0.054治療后46.57±4.13*49.38±4.26*3.713 0.000治療前44.32±3.69 43.71±3.98 0.881 0.380治療后51.20±4.18*54.37±4.51*4.041 0.000治療前41.56±4.32 42.35±4.52 0.991 0.324治療后52.41±4.37*56.45±4.19*5.234 0.000治療前43.85±5.12 43.98±5.03 0.142 0.887治療后53.82±4.18*57.96±4.37*5.368 0.000治療前49.63±4.81 50.32±4.73 0.802 0.424治療后55.96±3.46*58.21±3.58*3.543 0.001治療前46.39±4.71 45.83±4.61 1.202 0.232治療后51.38±4.98*57.32±4.65*6.839 0.000

3 討論

癲癇患者發(fā)病過程常伴有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂，免疫細胞及T淋巴細胞亞群失衡現(xiàn)象，且癲癇長期反復(fù)發(fā)作，機體處于應(yīng)激狀態(tài)，出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常［6］。現(xiàn)階段，治療癲癇常采用抗癲癇藥物治療，但有一定的不良反應(yīng)，且易破壞機體免疫系統(tǒng)，盧曉琴［7］研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白可糾正抗癲癇藥物造成的免疫失衡現(xiàn)象。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率高于對照組，表明免疫球蛋白聯(lián)合抗癲癇藥物治療IE臨床療效顯著，可改善患者臨床癥狀及體征，減少癲癇發(fā)作頻次及持續(xù)時間。推測原因可能為通過外源性補充免疫球蛋白，改善機體自身免疫功能，并誘導(dǎo)相關(guān)細胞因子及體液因子影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能和腦電圖，通過調(diào)節(jié)海馬區(qū)Ⅲ-2R的表達，維持機體免疫與神經(jīng)內(nèi)分泌的平衡，致使癲癇患者免疫應(yīng)答強度降低，癥狀減弱［8］。托吡酯作為新型廣譜抗癲癇藥物，可選擇性阻斷電壓依賴性鈉通道，神經(jīng)元重復(fù)放電減少；且抑制神經(jīng)末梢興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放，并阻斷谷氨酸受體，且對癲癇海馬區(qū)異常放電抑制［9］；丙戊酸鈉與血漿蛋白迅速結(jié)合，較快吸收，發(fā)揮效應(yīng)快，因此免疫球蛋白與抗癲癇藥物結(jié)合，作用于人體免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)共同發(fā)揮作用。兩組患者治療后的多巴胺水平、5-羥色胺、去甲腎上腺素均高于治療前，兩組各神經(jīng)遞質(zhì)水平比較無明顯差異，說明抗癲癇藥物托吡酯與丙戊酸鈉可以改善患者神經(jīng)遞質(zhì)水平，免疫球蛋白對神經(jīng)遞質(zhì)無明顯作用，推測原因可能與托吡酯促進腦內(nèi)5-羥色胺釋放、大量氯離子內(nèi)流，神經(jīng)遞質(zhì)分泌增多有關(guān)；丙戊酸鈉可快速穿透血腦屏障，減輕中樞神經(jīng)細胞凋亡和炎性反應(yīng)，保護腦神經(jīng)，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，這與閆麗敏等［10］的托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療IE的神經(jīng)遞質(zhì)變化相符。本研究結(jié)果顯示，研究組的IgG和IgA水平高于對照組，IgM水平無變化，說明免疫球蛋白與抗癲癇藥物合用，可改善免疫水平，提高IgG和IgA的表達，機體的免疫應(yīng)答增強，并維持平衡，IgM無變化則注射免疫球蛋白不會干擾患者的免疫記憶，這可能與免疫球蛋白作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細胞，保持免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌的平衡有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前，說明聯(lián)合用藥可糾正外周T淋巴細胞水平，改善免疫功能，降低癲癇發(fā)作，這可能是免疫球蛋白誘導(dǎo)細胞因子作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低腦內(nèi)免疫強度，改善異常放電的腦細胞，減緩癲癇發(fā)作癥狀［11］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的日常生活質(zhì)量均提高，且研究組高于對照組，說明聯(lián)合用藥通過對患者生理及心理等多方面的影響，可促進藥物吸收，減少癲癇發(fā)作次數(shù)及癥狀，提高生活質(zhì)量。可能與免疫球蛋白增強機體免疫功能，托吡酯發(fā)揮阻斷海人藻酸電流的產(chǎn)生，神經(jīng)元放電時間減短，同時丙戊酸鈉減輕組織水腫及腦損傷程度，改善患者認知及神經(jīng)功能有關(guān)，經(jīng)聯(lián)合用藥可提高患者生活質(zhì)量［12］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明聯(lián)合用藥安全性良好，免疫球蛋白通過提高機體免疫力來降低抗癲癇藥物帶來的不良反應(yīng)。同時，本研究未對遠期療效進行考察，后期需增加樣本量和遠期治療予進一步研究。

綜上所述，免疫球蛋白聯(lián)合抗癲癇藥物治療IE療效確切，可減少癲癇發(fā)作次數(shù)，改善免疫球蛋白和T細胞亞群水平，提高機體免疫功能及神經(jīng)遞質(zhì)水平，不良反應(yīng)輕微，安全性較高，并可改善患者的日常生活質(zhì)量。