運動鍛煉對早期阿爾茨海默病病人認知功能以及血清神經營養因子的影響

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是癡呆中最常見的類型，主要臨床表現為記憶力下降伴有認知功能的受損，其發病率隨著年齡的增長而增高。目前在臨床上治療AD主要以藥物(多奈哌齊、美金剛等)治療為主，以期望達到延緩病情發展的目的，但是藥物研發進展十分緩慢。有研究表明非藥物干預可以改善認知功能[1]，我們的早期動物研究也證實了該結論[2]。動物實驗表明，運動可以減少AD模型小鼠Aβ沉積[3]。在認知障礙的研究領域中，腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)與學習、記憶等認知過程密切相關[4-8]。

目前運動干預對早期AD病人認知功能和日常生活能力的影響，以及這些能力的改變是否與外周循環的神經營養因子的變化有關等問題均存在爭議。本研究目的是通過給予早期AD病人可承受的運動干預，探索運動鍛煉對早期AD病人認知能力及日常生活能力的影響，并觀察運動鍛煉對外周循環中的BDNF和IGF-1是否存在影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月至2017年12月南京醫科大學附屬腦科醫院記憶障礙門診及病房就診的早期AD病人總共30例病人，隨機分為運動干預組16例，對照組14例。受教育程度均在初中及以上。AD診斷標準采用美國神經病學協會、語言障礙和卒中-老年癡呆和相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)的診斷標準。早期AD病人的入組標準為簡易精神狀態檢查量表(MMSE)總分≤23分，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)分級為1。病人一般資料詳見表1。所有病人自愿參加該項研究，并簽署知情同意書。本研究已獲得南京醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會批準。

1.2 運動鍛煉方法 運動干預組給予每周至少3～4次，為期1年的運動干預，運動干預方式為病人單獨或在陪護人員的照看下，每次進行30 min的慢走、10 min的肢體伸張靈活性訓練以及10 min的平衡訓練；對照組進行每周至少3～4次，為期1年，每次5～10 min肢體伸張靈活性訓練運動干預。每周均有專人負責隨訪，記錄病人運動鍛煉的情況。剔除不配合運動干預或隨訪不能配合完成者，最后運動干預組8例病人，對照組10例病人。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料：包括性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、文化程度、既往疾病(高血壓、糖尿病、冠心病等)、家族史等。

1.3.2 神經心理學量表評分：對參與評估AD病人認知的醫師進行統一培訓，采用統一評分標準。采用向被測試者直接進行問卷量表評分，盡量避免可能的干擾因素，保持室內安靜。本研究采用的神經心理學量表包括：MMSE、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、日常生活能力(ADL)評估量表、CDR、阿爾茨海默病評價量表-認知分表(ADAS-cog)。

1.3.3 血清BDNF及IGF-1水平：干預前及干預1年后，抽取所有病人靜脈血液5 mL，4 ℃ 3 500 r/min 離心15 min，然后取上清液放入EP管中，于-80℃凍存備用。BDNF和IGF-1的ELISA試劑盒均購自美國R&D公司，嚴格按照說明書進行操作。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 運動干預組、對照組的性別組成、年齡、受教育程度以及伴發疾病差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組間一般資料的比較

2.2 運動干預前后2組認知功能比較 運動干預前，2組MMSE、MoCA、ADAS-Cog及CDR分級差異均無統計學意義(P>0.05)。與運動干預前相比，運動干預組干預后各個量表評分差異無統計學意義(P>0.05)；對照組MMSE、MoCA、ADAS-Cog評分顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；干預后，運動干預組與對照組MMSE、MoCA、ADAS-Cog評分差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 運動干預后2組日常生活能力比較 運動干預前，2組ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)，運動干預后2組ADL評分與干預前相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；運動干預后2組間ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 運動鍛煉對2組認知功能及日常生活能力的影響分)

2.4 運動干預對2組BDNF、IGF-1的影響 運動干預前，2組血清BDNF和IGF-1水平差異無統計學意義(P>0.05)；運動干預后，運動干預組BDNF水平明顯高于對照組，2組間差異有統計學意義(P<0.05)；而IGF-1水平2組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 運動干預對2組BDNF、IGF-1水平的影響

3 討論

本研究初步觀察到運動鍛煉可以有效延緩早期AD病人認知功能的進一步惡化，與既往研究結果[9-14]一致。目前對于運動鍛煉是否可以改善臨床AD病人的ADL還有爭議。Forbes等[15]未發現運動鍛煉能顯著改善癡呆病人的ADL。并且有兩項臨床薈萃研究也沒有得出運動鍛煉對ADL有積極影響的結論[16-17]。我們研究結果也表明，運動鍛煉并不能改善早期AD病人的ADL，原因可能與早期AD病人的ADL受損不明顯有關，也可能與本研究的樣本量過小有關。而Rao等[18]的研究結果提示運動鍛煉(有氧運動加力量鍛煉)可以改善AD病人的ADL，并且認為ADL的改善與運動鍛煉干預的時間長短關系并不密切。

BDNF是一種具有神經營養作用的蛋白質，它在神經細胞發生發展、突觸可塑性、神經細胞的存活和修復等方面均發揮著重要作用。BDNF還與學習、記憶等認知過程密切相關。我們的研究結果發現,運動鍛煉可以提高早期AD病人血清的BDNF水平。

IGF-1又被稱作生長調節素C，在大腦發育中扮演著重要的角色。在動物研究中發現IGF-1過度表達的轉基因小鼠的大腦體積明顯增大，髓鞘含量和神經元數量也有增加[6]。循環血液中的IGF-1通過一個可飽和的運輸系統透過血液腦屏障 (BBB)，從而進入腦脊液(CSF)和腦實質，相應地增加其在大腦中的含量。Muller等[7]發現，小鼠隨著年齡的增加，腦內IGF-1產生減少導致循環內的IGF-1減少，而認知的下降可能與大腦IGF-1紊亂有關。IGF-1可以使腦內Aβ的清除增加，減少神經元的凋亡，促進顳葉海馬區域的神經元再生。Maass等[8]研究表明，運動鍛煉可以增加老年人循環血液中的IGF-1的含量，并且可以通過激活大腦海馬部位的神經元的發生，改善認知以及增加海馬體積。但是本研究結果發現運動鍛煉對血清IGF-1基本無影響，與Maass等的研究結果有所出入，可能與本研究和Maass等的研究樣本量較小有關，希望在今后的研究中能繼續增加樣本量，從而得到更加客觀的結論。