托伐普坦對低蛋白血癥心力衰竭病人利尿效果研究

低蛋白血癥是充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)病人的獨立危險預后因素[1]。低蛋白血癥是袢利尿劑產生利尿劑抵抗(diuretic resistance) 的重要因素[2]。根據Starling定律，由低蛋白血癥引起的低血漿滲透壓導致血管內液體向血管外轉移，從而促進了心源性肺水腫的發生[3]。臨床上加用白蛋白后能提高袢利尿劑的利尿效果，但白蛋白不僅費用高且不易得到。托伐普坦(Tolvaptan)是血管加壓素V2受體拮抗劑，是一種新型口服利尿劑。托伐普坦產生不含電解質的自由水利尿，水排出后，血管里的滲透壓增高，組織里的水就被吸引到血管里，這樣既有利于消除組織水腫，也有助于維持血管內的容量穩定[4]。據報道，托伐普坦可改善肝臟水腫，而不依賴于血清白蛋白水平[5]。然而，在中重度低蛋白血癥的高齡CHF病人中，托伐普坦的療效與安全性尚未明確。本項研究的目的是明確托伐普坦在高齡中重度低蛋白血癥CHF病人中的利尿效果。

1 材料和方法

1.1 研究對象 本研究納入了2013年6月至2018年10月期間入住老年心內科并服用托伐普坦的CHF病人。排除標準：接受血液透析和腹膜透析的病人; 收縮壓<85 mmHg的病人。低蛋白血癥的典型定義為血清白蛋白水平低于3.0 g/dL，但之前研究的定義從<2.5 g/dL至<3.5 g/dL不等[3-5]。基于這些參考文獻，本研究中的低蛋白血癥定義為血清白蛋白水平<2.6 g/dL。根據病人血清分為白蛋白<2.6 g/dL組和白蛋白≥2.6 g/dL組。

1.2 治療方法 對初入院的CHF病人，通常予以傳統利尿劑(口服或靜注呋塞米或托拉塞米10～60 mg/d；螺內酯20 mg/d)，如不能有效控制充血性心衰癥狀體征(端坐呼吸、頸靜脈怒張、外周水腫)，則在傳統利尿劑基礎上增加口服托伐普坦。最初的托伐普坦劑量為7.5 mg/d，在保證入量的前提下，如果尿量達到2500 mL/d，或者病人出現嚴重口渴，第2天托伐普坦劑量減量為3.75 mg/d;相反，如果尿量低于1000 mL/d，第2天托伐普坦劑量增加至15 mg/d?？诜蟹テ仗?8 h后復查血鉀、鈉、氯，防止服用托伐普坦后出現高鈉血癥。

1.3 觀察指標 回顧性分析病人的臨床基本特征以及實驗室檢查數據。觀察2組病人托伐普坦給藥前和治療1周后每日尿量的變化情況。使用日本腎臟病學會提出的公式計算估算的腎小球濾過率(eGFR)= 194×(肌酐-1.094)×(年齡-0.287)×0.739(如果是女性)。觀察2組伴發疾病(高血壓，糖尿病，心房纖顫)的發生率；比較2組治療前后血清白蛋白、血紅蛋白、血清鈉水平、B型利尿鈉肽(BNP)、血清肌酐、eGFR水平及左室射血分數(LVEF)等。觀察并比較白蛋白<2.6 g/dL組和白蛋白≥2.6 g/dL組使用傳統利尿劑和托伐普坦的平均劑量。

2 結果

2.1 2組一般特征比較 本研究共納入42例病人，年齡75～99歲，平均(81.6±12.4)歲；男41例，女1例；其中18例白蛋白<2.6 g/dL，確診為低白蛋白血癥。在伴隨疾病方面，2組高血壓、糖尿病患病率差異無統計學意義；白蛋白<2.6 g/dL組心房顫動患病率明顯高于白蛋白≥2.6 g/dL組(44.5%比17.7%，P=0.04)；2組LVEF、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、eGFR、血清鈉、BNP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組利尿效果比較 2組托伐普坦給藥前尿量差異無統計學意義(P>0.05);托伐普坦治療1周后，2組尿量均較給藥前顯著增加，差異有統計學意義(P<0.05)，但治療后2組間尿量差異無統計學意義(P>0.05)。2組利尿劑的用量，包括托伐普坦、呋塞米、螺內酯，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 多因素回歸分析 以治療1周后的每日尿量為因變量，自變量包括年齡、性別、eGFR、血清鈉、托伐普坦平均劑量、LVEF、血清白蛋白，建立多元線性回歸模型。結果顯示，托伐普坦平均劑量(t=3.374，P=0.006)、eGFR(t=3.769，P=0.003)是每日尿量的獨立預測因子；而血清白蛋白水平與每日尿量無關(t=0.775，P=0.454)。

表1 2組一般臨床特征及生化指標比較

表2 2組利尿劑用量及利尿效果比較

3 討論

低蛋白血癥是高齡心力衰竭病人的常見合并癥，同時也是利尿劑抵抗(尤其是袢利尿劑)的主要原因。本研究表明，無論血清白蛋白水平如何，托伐普坦給藥后1周病人的尿量顯著增加。提示在高齡低蛋白血癥CHF病人中，托伐普坦的利尿效果顯著。

CHF病人入院的最常見原因是與充血相關的癥狀。嚴重充血及液體潴留是CHF預后不良的主要獨立危險因素[6]。利尿劑是唯一能夠有效控制其液體潴留的藥物，在標準治療中必不可少。然而，利尿劑抵抗仍然是一個挑戰[2]。因此，CHF管理的主要目標是預防和控制液體超負荷。維持“干燥”的臨床特征對于預防入院和改善預后至關重要，能最終達到改善心臟功能的目標。根據Starling定律，靜水壓的增加和血漿中的低滲透壓可導致左心室壓力增加，引起容量超負荷。低蛋白血癥相關的血漿中的低滲透壓可引起CHF病人的充血和對袢利尿劑的抵抗[7]。因此，應采用適當的方法對低蛋白血癥CHF病人進行利尿管理。呋塞米最常用于治療CHF。呋塞米與蛋白質(主要與白蛋白)強烈結合，并通過有機酸轉運蛋白分泌到近端小管。低蛋白血癥意味著沒有足夠的白蛋白分子可以與呋塞米結合，并且只有少量的呋塞米被運送至腎臟近端小管，這易引起利尿不充分，更不利的結果是出現利尿劑抵抗。因此，需要大劑量的呋塞米來控制CHF病人的容量超負荷。然而大劑量呋塞米通過激活神經體液因子而使CHF病人癥狀進一步惡化，并顯著增加死亡風險。對于低蛋白血癥病人，臨床上通常采用呋塞米和白蛋白的聯合治療。但白蛋白不易獲得，且價錢昂貴，難以足量長程使用。多項研究表明，托伐普坦可以改善CHF病人容量超負荷，并且不會損害CHF病人的腎功能[8]。一項Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，在肝水腫和低蛋白血癥(<2.5 g /dL)病人中，托伐普坦治療能顯著降低體質量，且其改善肝臟水腫的效果與血清白蛋白水平無關[5]。托伐普坦可有效治療低蛋白血癥CHF病人充血癥狀的機制可能有如下幾點。首先，研究證實，托伐普坦的利尿鈉作用已經通過鈉重吸收對血管加壓素效應減弱，使遠端腎單位上皮鈉通道重新激活[4]。其次，托伐普坦可以恢復腎病大鼠的足細胞損傷[9]，因此，托伐普坦可能誘導有效利尿并保護腎臟損傷。總之，由于托伐普坦被運輸到集合管而不與血液中的蛋白質結合，因此與呋塞米相比，托伐普坦的利尿效果不會受血清白蛋白水平影響。

由于本項研究是一項回顧性研究，病例數相對較少，且在單一中心進行，偏倚不可避免；回顧性病例資料中通常每日尿量都有詳細記載，但每日進食進水量難以得到完整統計，臨床上通常容量超負荷的CHF病人都被限制進量。而每日尿量的對比與進量有關，故進行尿量的對比不能完全體現治療效果。另外，本項研究病例數偏少，與過去托伐普坦價格昂貴不能得到普遍應用有關。隨著托伐普坦藥價的降低，將有越來越多的病人可以使用，我們將設計前瞻性研究進一步闡明其療效及作用機制。