老年維持性血液透析患者血清鳶尾素水平與動靜脈內瘺血栓形成的相關性

魏華 王佳麗 楊玉霞

(新鄉市中心醫院腎內科，河南 新鄉 453000)

維生素血液透析(MHD)是治療終末期腎病的主要手段之一，屬于終身替代療法，近年來隨著老齡化加速，糖尿病、高血壓、肥胖等終末期腎病風險因素增加，接受MHD的患者呈逐年增高趨勢〔1〕。血管通路直接影響MHD的透析效果和生存質量，動靜脈內瘺(AVF)是MHD患者應用最廣泛的血管通路，我國約80%的終末期腎病患者采用AVF進行透析治療，保證和延長AVF壽命對順利完成透析、減少住院和醫療費用具有重要意義〔2〕。MHD患者AVF失敗的主要原因為血栓形成，一旦血栓形成，溶栓、介入和手術治療等操作復雜、對患者創傷較大，增加患者治療費用，探討影響AVF血栓發生的因素進行針對性干預，減少AVF血栓的發生，顯得至關重要〔3〕。血管內皮功能障礙是血栓形成的重要條件，鳶尾素(Irisin)是一種N-糖基化的蛋白質激素，具有降低炎癥因子水平，改善血管障礙的功能。低水平Irisin是血管內皮障礙的獨立風險因素，但Irisin是否與AVF血栓的發生相關目前尚未見報道〔4，5〕。本研究觀察Irisin水平與MHD患者24個月內AVF血栓發生的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月至2017年7月在新鄉市中心醫院行MHD的老年患者作為研究對象。納入標準：①符合終末期腎病診斷標準，擬在我院行MHD；②患者入組時為首次接受MHD，既往無血液透析、腹膜透析及腎移植史；③年齡≥60歲，性別不限；④依從性良好，愿意配合完成臨床研究，愿意接受定期隨訪和在規定時間檢查，并簽署知情同意書者。排除標準：①合并惡性腫瘤、嚴重感染、嚴重心力衰竭者、嚴重肝功能損害；②有效循環血量不足、風濕免疫性疾病所致腎損害者；③入組時存在血栓性疾病者；④精神疾病、嚴重認知功能障礙、視聽功能障礙、語言溝通交流功能障礙者；⑤平行參加其他臨床研究者。共納入老年患者134例，男71例，女63例；年齡60～78〔平均(69.03±6.25)〕歲。

1.2研究方法 采用費森尤斯FX80透析器(面積1.8 m2，一次性使用)及碳酸氫鈉透析液，透析液流量為500 ml/min，血流量200～300 ml/min，采用普通肝素或低分子肝素抗凝，每周透析3次，采用橈動脈與頭靜脈的端側吻合。患者入組并完善檢查結果后，記錄其性別、年齡、體重指數、糖尿病、血壓、血常規、C反應蛋白、血紅蛋白、血脂、血糖，透析過程中記錄普通肝素抗凝比例、低血壓發生次數等資料。患者于透析前抽取空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗(試劑購自美國R&D公司)測定血清Irisin水平。對患者進行為期24個月的隨訪，患者的隨訪終點為AVF血栓發生，AVF血栓診斷要點〔6〕：內瘺與震顫完全消失，內瘺雜音與震顫減弱后透析血流量<160 ml/min，超聲檢查證實有內瘺血栓形成，記錄AVF發生的時間。以隨訪期間是否發生AVF分為血栓組和非血栓組，觀察兩組患者臨床資料差異，采用單因素和多因素分析Irisin水平是否血栓發生的風險因素。

1.3統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t及χ2檢驗，多因素分析采用二分類多因素Logistic分析，以隨訪期間是否發生血栓為金標準，采用受試者工作特征(ROC)曲線計算Irisin預測血栓的靈敏度、特異性、最佳截斷值(Cut-off)和曲線下面積(AUC)。

2 結 果

2.1MHD患者血栓發生情況 134例患者在24個月隨訪期間發生血栓37例，發生率為27.61%。其中MHD6個月內發病6例，占16.22%，7～12個月9例，占24.32%，13～18個月10例，占27.03%，19～24個月12例，占32.43%。

2.2Irisin對血栓發生影響的單因素分析 血栓組和非血栓組Irisin水平差異有統計學意義(P<0.05)，其余差異有統計學意義的變量包括年齡、糖尿病、血紅蛋白、C反應蛋白、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、低血壓和普通肝素抗凝(P<0.05)，性別、體重指數、高血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等變量差異無統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 Irisin對血栓發生影響的單因素分析

2.3Irisin對血栓發生的多因素分析 首先采用ROC確定單因素分析有意義連續性變量的Cut-off：Irisin：302.7 ng/ml，年齡：71歲，血紅蛋白：91 g/L，C反應蛋白：29.2 mg/L，LDL-C：3.2 mmol/L。對單因素分析有意義的變量賦值：Irisin：≥302.7 ng/ml=0，<302.7 ng/ml=1；年齡：≤71歲=0，>71歲=1；糖尿病：否=0，是=1；血紅蛋白：≥91 g/L=0，<91 g/L=1；LDL-C：≤3.2 mmol/L=0，>3.2 mmol/L=1；低血壓：否=0，是=1；普通肝素抗凝：否=0，是=1。以是否發生血栓為應變量，將賦值后的自變量引入多因素Logistic分析，結果顯示，Irisin是影響血栓發生的風險因素(P<0.05)，其余影響血栓發生的風險因素包括糖尿病、透析低血壓和普通肝素抗凝(P<0.05)。見表2。

2.4Irisin預測血栓發生的臨床價值 以AVF血栓為金標準，繪制Irisin預測血栓的ROC曲線，結果顯示，Irisin預測血栓的靈敏度和特異性分別為72.97%和67.01%，AUC為0.759，Cut-off為302.7 ng/ml，95%CI為0.677～0.828。

表2 血栓發生的多因素分析

3 討 論

AVF因為壽命長、操作簡便、并發癥少、費用低等優點，是MHD患者最理想、最常用的血管通路，延長AVF使用壽命，減少并發癥發生，是MHD順利完成的保障，但臨床實踐中，仍經常見AVF失功，血栓是導致AVF失功的主要原因〔7〕。了解AVF血栓的形成原因，采取有效干預措施是目前研究的重點。研究〔8，9〕顯示，AVF建立后血液會通過動脈進入靜脈，受到剪切力影響，靜脈血管逐漸動脈化，隨著透析次數增加，左心室負荷增加，心肌功能降低，心臟和外周血管等改變均可導致瘺處靜脈血管壁增厚，每周多次的透析治療血管內皮在不斷受到損傷，血管內皮沒有足夠時間修復，內瘺易發生纖維增生，所有這些均增加了血小板聚集、激活和血栓形成的風險。陳彤等〔10〕研究顯示，AVF相關靜脈在透析過程中會逐漸出現內膜異常增生，此后出現管腔狹窄，繼而出現管腔狹窄和血栓形成，炎癥反應在這個過程中發揮重要作用。范玉平等〔11〕研究同樣顯示，血管內皮異常增生和血管內膜功能障礙是導致AVF血栓的必要條件。楊玲等〔12〕研究顯示，MHD過程中內皮細胞氧化損害和內皮功能損傷，進而損傷血管內皮，是促血栓形成的重要條件。

Irisin由111個氨基酸組成，可促使白色脂肪轉化為棕色脂肪，增加能量消耗，改善糖、脂代謝，減輕胰島素抵抗〔13〕。近年研究顯示，Irisin是血管內皮功能障礙的保護性因素，主要表現在：①對原代巨噬細胞的研究〔14〕顯示，Irisin可通過減少活性氧過剩調節巨噬細胞活性，具有潛在的抗炎特性；對實驗動物的研究〔15〕顯示，Irisin升高伴隨血清腫瘤壞死因子(TNF)-α水平降低，說明Irisin參與炎性反應調控，具有抑制炎性反應的作用；②細胞實驗〔16〕顯示，Irisin可抑制蛋白激酶(PK)C-β/NADPH氧化酶和核因子(NF)-κB/誘導型一氧化氮合酶通路，降低人臍靜脈內皮細胞氧化應激和凋亡；③對肥胖小鼠〔17〕的研究顯示，Irisin可激活AMPK-內皮型NOS(eNOS)信號通路，發揮血管內皮保護作用；④在糖尿病、代謝綜合征等研究〔18〕中，均發現患者Irisin含量顯著低于健康受試者，且患者代謝綜合征和血糖升高的風險與Irisin呈負相關，研究均支持Irisin是代謝綜合征和空腹血糖升高的保護性因素，代謝綜合征和高血糖導致血管內皮損傷已經得到多項研究證實，本研究中糖尿病同樣是AVF血栓的風險因素。本研究單因素觀察到AVF血栓患者血清Irisin水平低于非AVF患者，多因素分析觀察到Irisin降低是MHD患者AVF血栓發生的風險因素，說明MHD患者Irisin水平降低與AVF血栓的發生密切相關。考慮與Irisin可通過影響內皮細胞炎癥、凋亡、氧化應激、血管舒張功能等途徑減輕血管內皮功能損傷，在AVF血管內皮炎癥反應、增殖及血栓形成中具有保護作用有關。本研究繪制的Irisin預測AVF血栓的ROC顯示，Irisin預測AVF血栓的AUC為0.759，Cut-off為302.7 ng/ml，結果提示Irisin對AVF血栓預測具有中等診斷價值，對血清Irisin<302.7 ng/ml的AVF患者應警惕其發生血栓的風險。