健脾消癭湯對老年橋本甲狀腺炎患者免疫炎性反應及甲狀腺功能的影響

張梅香 徐斌 陸潔 王娟 柳正清 劉珍珍 龐元鑫

(蘇州市第九人民醫院 1內分泌風濕免疫科， 江蘇 蘇州 215200；2中醫科；3超聲科)

橋本甲狀腺炎是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病，主要癥狀為彌漫性甲狀腺腫大與甲狀腺功能異常〔1〕，嚴重影響患者身心健康和生活質量。西醫常用甲狀激素替代治療，能一定程度改善甲狀腺功能異常，但難以矯正免疫功能紊亂現象〔2，3〕。祖國醫學認為，橋本甲狀腺炎屬中醫“癭病”、“癭瘤”范疇，主要病機為脾虛痰阻、肝郁氣滯，治則當健脾理氣、化痰消癭〔4〕。健脾消癭湯為臨床經驗方，聯合西醫治療橋本甲狀腺炎效果值得肯定。相關研究表明，橋本甲狀腺炎發生發展與細胞免疫功能低下、炎癥細胞浸潤有關〔5〕。本文分析健脾理氣湯聯合西醫治療老年甲狀腺炎臨床療效及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2017年1月至2018年12月蘇州市第九人民醫院門診及住院治療老年橋本甲狀腺炎患者120例為研究對象，男15例，女105例；年齡60～74歲，平均(65.83±5.42)歲；病程2～15年，平均(6.64±1.08)年；病程嚴重程度：輕度31例，中度63例，重度26例。根據治療時間分為實驗組(2018年1～12月)64例、對照組(2017年1～12月)56例。兩組性別、年齡、病程、病程嚴重程度等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：(1)西醫診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》〔6〕中相關診斷標準；(2)中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中〔7〕脾虛氣郁痰阻證標準；(3)經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。排除標準：(1)合并精神疾病或認知功能障礙者；(2)合并嚴重心肝腎功能不全者；(3)合并其他內分泌疾病或自身免疫性疾病者；(4)入院前1個月使用抗甲狀腺疾病藥物治療者；(5)中途退出或隨訪脫落者。

表1 兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組均給予心理干預、飲食管理、運動干預等常規治療。對照組同時給予優甲樂(德國默克公司，國藥準字J20160065，規格50 μg/片)口服治療，起始劑量50 μg/次、1次/d，4 w后根據甲狀腺激素水平調整劑量。實驗組給予健脾消癭湯聯合優甲樂用法用量治療，優甲樂同對照組。健脾消癭湯基本方：黨參、炒白術、茯苓、白芍、漸貝母各15 g，郁金、制香附、半夏各10 g，陳皮6 g，炙甘草5 g。隨證加減：焦慮失眠者加百合10 g、夜交藤15 g；頸部腫大明顯者加夏枯草、煅牡蠣各15 g；腹脹者加木香、檳榔各10 g；便溏者加薏苡仁15 g。水煎取汁300 ml，每日1劑，早晚餐后服用。兩組均以4 w為1個療程，連續治療3個療程。

1.4觀察指標 (1)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔7〕，以中醫證候減分率為療效判斷標準，分為臨床痊愈(癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%)、顯效(癥狀、體征明顯改善，90%>證候積分減少≥70%)、有效(癥狀、體征均有好轉，70%>證候積分減少≥30%)、無效(癥狀、體征無改善甚至加重或證候積分減少<30%)，有效率為臨床痊愈、顯效、有效所占總例數的百分比。(2)T淋巴細胞亞群：治療前、治療3個月，采集患者空腹靜脈血4 ml，取血清，采用流式細胞儀計數T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。(3)炎性因子：治療前、治療3個月，同上取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ含量。(4)甲狀腺功能：治療前、治療3個月，同上取血清，采用化學發光免疫法檢測抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗過氧化物酶抗體(TPOAb)含量。

1.5統計學方法 采用SPSS21.0軟件，計量資料組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2或秩和檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效比較 治療前，兩組老中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組中醫證候積分明顯低于同組治療前(P<0.01)，并且實驗組中醫證候積分明顯低于對照組(P<0.01)，有效率明顯高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.2T淋巴細胞亞群比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組CD8+T淋巴細胞與治療前比較亦無統計學意義(P>0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，且實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組中醫證候積分及臨床療效比較

與治療前比較：1)P<0.01

2.3炎性因子比較 治療前，兩組IL-6、TNF-α、IFN-γ含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組血清IL-6、TNF-α、IFN-γ炎含量明顯低于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，且實驗組血清IL-6、TNF-α、IFN-γ含量明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

2.4甲狀腺功能比較 治療前，兩組血清TPOAb、TGAb含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組血清TPOAb、TGAb含量明顯低于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，且實驗組血清TPOAb、TGAb含量明顯低于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表5。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4 兩組治療前后炎性因子含量比較

表5 兩組治療前后甲狀腺功能指標比較

3 討 論

橋本甲狀腺炎是一種器官特異性自身免疫性疾病，發病率約占甲狀腺疾病的22.5%〔8〕。超聲下可見甲狀腺彌漫性腫大、峽部明顯增厚，實質回聲異常等，其中甲狀腺回聲羽狀、網樣改變是判斷橋本甲狀腺炎的超聲圖像特點。隨著彩色多普勒超聲、彈性成像技術的應用，可通過觀察血流動力學、組織硬度提高橋本甲狀腺炎診斷準確率〔9，10〕。橋本甲狀腺炎目前尚無根治性治療方法，臨床多采用糾正甲狀腺功能異常、減少甲狀腺腫大、控制病情進程等對癥治療〔11〕。甲狀激素替代治療通過外源性補充甲狀腺素，可緩解甲狀腺腫脹程度，改善甲狀腺功能低下所致不適癥狀，但無法改善免疫功能，治療效果有限〔12〕；同時，長期服藥也有一定的不良作用，對患者治療依從性也是一個考驗。

祖國醫學認為，橋本甲狀腺炎病位在脾、肝、腎三臟，為典型本虛標實之證，本為先天稟賦不足，標為氣滯、痰凝、血瘀，治則當疏肝健脾補腎、祛痰化瘀散結。健脾消癭湯以四君子湯為基礎方。黨參性平味甘，能益氣、生津、養血；白術性溫味甘苦，為健脾益氣第一要藥；二者共為君藥。茯苓性淡味甘，可健脾安神，利于滲濕；郁金性寒味苦，可行氣解郁、涼血化瘀；香附性平味甘苦，能疏肝解郁、理氣寬中；半夏性溫味辛，可燥濕、化痰、散結；陳皮性溫味苦，可行氣止痛、健脾和中；五者共為臣藥，可助健脾益氣、燥濕化痰之功。浙貝母性寒味苦，能清熱解毒、化痰散結；白芍性寒味酸苦，可祛風除濕、養血斂陰；二者共為佐藥。甘草性平味甘，當為使藥。全方配伍嚴謹，君臣佐使效命，共奏健脾理氣、燥濕化瘀、祛痰散結之功。馬燕云等〔13〕研究報道，健脾消癭湯聯合硒酵母膠囊能改善橋本甲狀腺炎患者(30例)甲狀腺功能，提高臨床療效(86.7% vs 42.4%，P<0.05)。本研究結果說明健脾消癭湯聯合西醫治療老年橋本甲狀腺炎效果值得肯定。

橋本甲狀腺炎為一種T細胞媒介自身免疫性疾病，在環境與遺傳因素的雙重作用下，輔助性T細胞(Th細胞)與抑制性T細胞(Ts)平衡被打破，Th細胞功能相對活躍，Ts細胞功能出現缺陷，激活B細胞產生大量抗甲狀腺抗體，破壞甲狀腺組織，致使甲狀腺功能低下〔14，15〕。相關研究表明，橋本甲狀腺炎患者T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低，且降低程度與橋本甲狀腺炎嚴重程度明顯相關〔16〕。現代藥理研究表明，黨參多糖、白芍總苷均具有調節體液免疫、細胞免疫的功能〔17，18〕；茯苓、半夏也可呈劑量依賴性改善免疫功能〔19，20〕；動物實驗表明，四君子湯能增加脾虛動物模型小鼠外周血T淋巴細胞百分比〔21〕。王秀民等〔22〕研究認為，疏肝健脾方(柴胡、黨參、白術、郁金等)聯合硒酵母片治療能糾正橋本甲狀腺炎(40例)T淋巴細胞紊亂狀態。本研究提示健脾消癭湯有助于改善老年橋本甲狀腺炎患者T淋巴細胞免疫功能。

Th1/Th2細胞偏移是橋本甲狀腺炎發病的重要機制之一，參與橋本甲狀腺炎組織損傷的細胞因子均來自于Th1細胞，Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等細胞因子，Th2主要分泌IL-6等細胞因子。橋本甲狀腺炎作為一種自身免疫性疾病，也是一個炎癥不斷浸潤的過程〔23，24〕。相關研究表明，橋本甲狀腺炎患者血清IL-6、TNF-α、IFN-γ異常升高〔25〕。李敘穎等〔26〕研究認為，消癭顆粒能夠通過抑制橋本甲狀腺炎大鼠血清IL-17、IL-23的表達，發揮治療作用。關溪等〔27〕研究報道，消癭合劑能夠減輕自身免疫性甲狀腺炎模型大鼠炎癥浸潤程度，且有明顯量效關系(大劑量組∶小劑量組=2.0∶3.5)。臨床研究表明，解毒消癭散外敷可降低亞急性甲狀腺炎患者(72例)血清TNF-α含量〔28〕。本研究中，實驗組血清IL-6、TNF-α、IFN-γ含量明顯低于對照組，與T淋巴細胞免疫功能變化有良好的匹配性。

本研究結果表明，健脾消癭湯聯合西醫治療老年橋本甲狀腺炎患者，有助于緩解臨床癥狀，改善甲狀腺功能，提高治療效果，其作用機制可能與調節細胞免疫功能、拮抗炎癥反應等因素有關。需要指出的是，本文研究的局限性在于缺乏對免疫功能、炎性因子的動態觀察；同時，健脾消癭湯通過何種路徑影響免疫功能、炎性因子，仍需要更多的基礎實驗與臨床研究去求證。