參苓白術散聯合英夫利西單抗治療老年炎癥性腸病的療效及對炎癥因子、腸黏膜屏障和免疫功能的影響

陶維國 陳祎陽 梁超 周云題 黃劼

(嘉興市第一醫(yī)院全科醫(yī)學科，浙江 嘉興 314000)

炎癥性腸病是常見的一種非特異性腸道炎癥性疾病，以黏膜組織損傷和腸道炎癥為主要特征〔1，2〕。近年來，炎癥性腸病發(fā)病率呈不斷上升趨勢〔3〕。目前，炎癥性腸病具體發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床表現主要為腸道吸收障礙且伴不同程度的全身癥狀、持續(xù)腹瀉、腹痛、出血等〔4，5〕。因此，采取及時有效的治療方法尤為重要。近年來免疫調節(jié)生物治療成為炎癥性腸病新的策略，其中以英夫利昔單抗為代表的一種生物制劑為治療提供方向。近年研究發(fā)現，中醫(yī)藥在炎癥性腸病治療方面獲得良好療效〔6〕。因此，本文探討參苓白術散聯合英夫利西單抗治療老年炎癥性腸病的療效及對炎癥因子、腸黏膜屏障和免疫功能影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 收治的老年炎癥性腸病患者74例選自嘉興市第一醫(yī)院于2012年6月至2016年6月，依據《我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》〔7〕中相關診斷標準。按照隨機數字表法隨機分為觀察組37例與對照組37例。觀察組男23例，女14例；年齡65～78〔平均(71.32±4.35)〕歲；病程6個月至8年，平均病程(4.15±0.56)年。對照組男22例，女15例；年齡66～75〔平均(70.87±3.65)〕歲；病程7個月至8年，平均病程(4.07±0.41)年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合炎癥性腸病診斷標準，且均處于活動期；②年齡65～80歲；③臨床資料完整；④簽署知情同意書。排除標準：①結直腸癌、腸梗阻、腸穿孔、放射性腸炎、缺血性腸炎等其他相關病變者；②合并心肺、肝腎功能嚴重異常者；③精神疾病者；④本研究應用藥物過敏者。

1.3方法 兩組患者入院后采取常規(guī)治療，包括維持電解質平衡、降壓、降糖、降脂、抗感染等。對照組：靜脈滴注英夫利昔單抗5 mg/kg+250 ml的0.9%氯化鈉注射液中，滴注時間第0、2、6、14 w，每次滴注>2 h；觀察組：在對照組基礎上結合參苓白術散，組成包括：黨參20 g、茯苓15 g、白術20 g、山藥15 g、當歸15 g、白芍15 g、木香15 g、薏苡仁15 g、地榆炭10 g、炙甘草6 g，取諸藥水煎，每日1劑，分早晚兩次溫服。兩組療程均為14 w。

1.4療效判定標準 ①顯效：患者主要癥狀、體征消失，通過內鏡檢查示腸道黏膜恢復正常；②有效：患者主要癥狀、體征改善，通過內鏡檢查示腸道黏膜病變改善，但患者存在輕微的炎癥；③無效：患者主要癥狀、體征無改善，通過內鏡檢查示腸黏膜病變無改善。

1.5觀察指標 ①觀察兩組治療前后黏膜鏡像評分和疾病活動指數(DOI)變化，黏膜鏡像評分和DOI評分越高說明病情越嚴重。②觀察治療前后兩組炎癥因子變化，于治療前后分別抽取受試者肘靜脈血6 ml，分離血清，血清白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平以酶聯免疫吸附試驗檢測，C反應蛋白(CRP)水平以免疫比濁法檢測。③觀察治療前后兩組腸黏膜屏障功能變化，包括D-乳酸和內毒素，取上述血清標本以酶聯免疫吸附試驗測定D-乳酸和內毒素水平。④觀察治療前后兩組免疫功能變化，于治療前后采集外周靜脈血3 ml，采用流式細胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群變化。

1.6統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組顯效23例，有效12例，無效2例，對照組顯效15例，有效11例，無效11例。觀察組總有效率(94.59%)顯著高于對照組(70.27%，χ2=7.559,P<0.05)。

2.2兩組黏膜鏡像評分和DOI評分比較 治療后，兩組黏膜鏡像評分和DOI評分均較治療前顯著降低(觀察組：t=24.455、27.434，對照組：t=14.489、14.125，均P<0.05)；治療后，觀察組黏膜鏡像評分和DOI評分顯著低于對照組(t=10.870、10.623，均P<0.05)。見表1。

2.3兩組炎癥因子比較 治療后，兩組血清IL-6、CRP和TNF-α水平均較治療前顯著降低(觀察組：t=14.735、15.475、14.751，對照組：t=7.120、8.331、6.444，均P<0.05)；治療后，觀察組血清IL-6、CRP和TNF-α水平顯著低于對照組(t=7.304、11.454、6.642，均P<0.05)。見表2。

表1 兩組黏膜鏡像評分和DOI評分比較分,n=37)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組細胞炎癥因子比較

2.4兩組腸黏膜屏障功能比較 治療后，兩組血清D-乳酸和內毒素水平均較治療前顯著降低(觀察組：t=29.358、25.691，對照組：t=11.006、10.828，均P<0.05)；治療后，觀察組血清D-乳酸和內毒素水平顯著低于對照組(t=12.711、10.208，均P<0.05)。見表3。

2.5兩組免疫功能比較 治療后，兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較治療前顯著升高(觀察組：t=12.916、15.453、15.064，對照組：t=5.146、5.719、7.830，均P<0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對照組(t=8.832、12.553、7.672，均P<0.05)。見表4。

表3 兩組腸黏膜屏障功能變化比較

表4 兩組免疫功能比較

3 討 論

炎癥性腸病是慢性自身免疫性系統(tǒng)疾病，具有較高的復發(fā)性和遺傳性。目前，臨床上傳統(tǒng)治療炎癥性腸病以緩解癥狀為主要目的〔8,9〕。近年來研究表明，免疫調節(jié)生物為炎癥性腸病提供新的治療方向〔10〕。英夫利西單抗主要是由人工合成的一種抗TNF-α單克隆抗體，許多細胞炎癥因子特別是TNF-α在炎癥性腸病發(fā)病過程起關鍵作用〔11〕。中醫(yī)學認為炎癥性腸病屬“便血”、“久痢”、“腸澼”等范疇，認為其發(fā)病無外乎稟賦異常、飲食不節(jié)、勞倦內傷、情志失調、感受外邪等，造成脾胃虛弱臟腑功能失調〔12,13〕。參苓白術散中，黨參功效為補脾肺氣、補血、生津，白術功效為益氣健脾，白芍功效為養(yǎng)血斂陰，茯苓和薏苡仁功效為健脾利水滲濕，當歸功效為補血調經、活血止痛，地榆炭功效為涼血止血、清熱消腫功效，山藥功效健脾補腎、益氣養(yǎng)陰，木香功效行氣止痛、健脾消食，炙甘草功效為健脾、調和諸藥。本研究表明，參苓白術散聯合英夫利西單抗療效良好。

炎癥反應與炎癥性腸病發(fā)生、發(fā)展密切相關〔14,15〕。TNF-α可調節(jié)腸道黏膜上皮細胞的凋亡與增值。此外，腸道黏膜在病理調節(jié)下多種炎性細胞可分泌大量TNF-α、IL-6和CRP，從而誘導上皮細胞凋亡，介導炎癥反應〔16〕。本研究表明，參苓白術散聯合英夫利西單抗可減輕炎癥反應。近年研究發(fā)現，腸道黏膜屏障功能與炎癥性腸病發(fā)生、發(fā)展密切相關〔17〕。炎癥性腸病早期即出現腸黏膜屏障功能，造成腸道通透性增加。腸黏膜屏障破壞時大量內毒素釋放入血且超過機體自身清除能力〔18〕。D-乳酸主要由腸道黏膜分泌的乳酸，在腸黏膜功能受損時則會出現大量D-乳酸釋放入血。本研究表明，參苓白術散聯合英夫利西單抗可改善患者腸黏膜屏障功能。炎癥性腸病屬一種自身免疫性疾病，其中外周血T淋巴細胞作為免疫調節(jié)的中心環(huán)節(jié)參與了黏膜炎癥的多種免疫反應，并且在炎癥性腸病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用〔19,20〕。T淋巴細胞亞群功能減弱，則會導致炎癥反應增強，從而引起炎癥損傷。本研究表明，參苓白術散聯合英夫利西單抗可提高患者免疫功能。