血清食欲素A對急性腦梗死的影響

張?zhí)?邢夢蕓 趙振強(qiáng) 王埮

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，海南 海口 570102)

急性腦梗死(ACI)是最常見的腦卒中類型，具有高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，我國住院ACI患者發(fā)病后3個(gè)月時(shí)病死率為9%～9.6%，致殘率為34.5%～37.1%，1年時(shí)病死率為14.4%～15.4%，致殘率為33.4%～33.8%〔1，2〕。嚴(yán)重影響腦卒中患者的日常生活能力和社會(huì)功能，加重患者家庭及照料者的負(fù)擔(dān)。ACI的危險(xiǎn)因素眾多、機(jī)制較為復(fù)雜，尚未十分明確。食欲素(Ox)與下丘腦泌素為同一種物質(zhì)，是一種具有調(diào)節(jié)機(jī)體攝食及能量平衡作用的小分子神經(jīng)多肽，包括OxA和OxB〔3〕。OxA為脂溶性，可以通過血腦屏障，其在組織或血液中的含量顯著高于OxB，而OxB在血液中很快被降解不能被完整發(fā)現(xiàn)并檢測到。研究已發(fā)現(xiàn)，OxA參與調(diào)節(jié)多種生理和病理學(xué)機(jī)制，如飲食與能量代謝、睡眠與覺醒、炎癥反應(yīng)、血壓調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)與記憶、腫瘤細(xì)胞凋亡等〔4～8〕。近年來，Ox及受體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、認(rèn)知功能障礙、腦卒中后抑郁及腦血管病等的病理生理學(xué)作用及其機(jī)制的研究也日益引發(fā)關(guān)注。然而，其對ACI患者的臨床影響目前報(bào)道較少。本研究探討OxA對ACI的影響，以期為臨床提供及時(shí)、有效的治療方案，延緩ACI的進(jìn)展，降低其死亡率、致殘率。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年4～12月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的ACI患者117例ACI組，男77例，女40例，平均年齡(59.97±8.99)歲，平均受教育年限(9.25±3.21)年。全部病例符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2014的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕，并經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)證實(shí)，發(fā)病72 h內(nèi)就診，且能夠配合完成相關(guān)量表及神經(jīng)系統(tǒng)檢查者。排除應(yīng)用溶栓或微創(chuàng)治療及死亡的患者，并排除嚴(yán)重的心、肝、腎疾病及感染者，排除ACI發(fā)病前即有認(rèn)知障礙者，排除甲狀腺功能減退、意識障礙、嚴(yán)重失語、失用、視力及聽力障礙、嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損〔美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分>10分〕等影響認(rèn)知功能評估者，排除有嚴(yán)重焦慮或抑郁癥、有酒精、藥物濫用及嚴(yán)重精神疾病(如精神分裂癥、躁狂癥等)者。同時(shí)，選取同期健康體檢者65例為對照組，男42例，女23例，平均年齡(59.29±7.73)歲，平均受教育年限(9.71±2.83)年。兩組性別、年齡、受教育年限方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法

1.2.1神經(jīng)功能評定及預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn) 由專業(yè)的同一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對117例ACI患者在其入院時(shí)進(jìn)行NIHSS測評，NIHSS評分越高提示ACI病情越重。采用改良Rankin量表〔10〕(mRS)評估ACI患者在發(fā)病30 d時(shí)的殘疾程度，≤2分為預(yù)后良好，>2分為預(yù)后不良，mRS評分越高提示預(yù)后越差。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 所有觀察對象于入院后第2天清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清OxA、β淀粉樣蛋白(Aβ)1～42、磷酸化tau蛋白(P-tau)水平的表達(dá)，同時(shí)由我院檢驗(yàn)科生化分析儀檢測一般生化項(xiàng)目，包括同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、尿酸(UA)、胱抑素(Cys)-C、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.3統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。ACI的危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組吸煙史、飲酒史、既往史比較 與對照組比較，ACI組在吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史等方面均有顯著差異(P<0.05)，見表1。

表1 兩組吸煙、飲酒及既往史比較〔n(%)〕

2.2兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 與對照組比較，ACI組血清OxA、Aβ1～42、Hcy、hs-CRP、Cys-C水平明顯升高，而HDL-C水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組P-tau、UA、TC、TG及LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3ACI危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 導(dǎo)入10個(gè)可能影響ACI的因素，經(jīng)Logistic逐步回歸分析，最后篩選出5個(gè)主要的影響因素：吸煙史、高血壓史、OxA、Hcy及HDL-C，見表3。

2.4ACI不同預(yù)后患者血清OxA水平比較 預(yù)后良好(mRS≤2分)的ACI患者OxA水平為(954.20±1 142.61)pg/ml，與預(yù)后不良(mRS>2分)的ACI患者OxA水平〔(1 083.66±1 259.76)pg/ml〕比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.567，P=0.572)，表明血清OxA水平對ACI患者近期預(yù)后無影響。

2.5ACI患者血清OxA水平與入院后NIHSS評分、發(fā)病30 d時(shí)mRS評分及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性 ACI患者血清OxA水平與Aβ1～42、Hcy及hs-CRP呈正相關(guān)(均P<0.05)，而與入院后NIHSS評分、發(fā)病30 d時(shí)mRS評分無相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

表3 ACI危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

表4 ACI患者血清OxA水平與NIHSS評分、mRS評分及ACI相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)分析

3 討 論

ACI的病理生理學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括缺血性去極化、鈣離子和谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性細(xì)胞損傷、包括各種自由基在內(nèi)的活性氧引起的氧化損傷、次級微循環(huán)障礙、水腫形成、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等。腦缺血后可致細(xì)胞立即或延遲死亡，并伴有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，可加重再灌注過程中的損傷。

研究發(fā)現(xiàn)，Ox神經(jīng)元廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦皮質(zhì)、丘腦、下丘腦、腦干、邊緣系統(tǒng)、脊髓及迷走神經(jīng)等，其中在丘腦、下丘腦和藍(lán)斑等處分布密集，調(diào)節(jié)自分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌〔11〕。OxA參與了腦缺血后的病理生理過程，并可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)因子表達(dá)等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。OxA可抑制腦缺血神經(jīng)元損傷，并調(diào)控缺血后葡萄糖耐受不良〔12〕；可通過調(diào)節(jié)c-Fos蛋白表達(dá)來減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)〔13〕；可通過降低中性粒細(xì)胞活化和脂質(zhì)過氧化作用，對缺血再灌注引起的損傷發(fā)揮保護(hù)作用〔14〕。大鼠腦缺血后，外源性給予OxA可促進(jìn)腦缺血后低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的表達(dá)，從而促進(jìn)血管發(fā)生、神經(jīng)干細(xì)胞分化及減少細(xì)胞凋亡而起到神經(jīng)保護(hù)作用〔15〕。Xiong等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，Ox基因敲除(AT)小鼠在給予短暫性大腦中動(dòng)脈栓塞(MCAO)后24、48 h巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤和髓過氧化物酶陽性細(xì)胞數(shù)明顯增多，腦梗死體積明顯增大，且神經(jīng)功能評分較差。在MCAO處理前給予腦室注射OxA可顯著減少兩組小鼠的梗死體積和巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，提高AT小鼠的神經(jīng)學(xué)評分；在MCAO處理后注射OxA亦可減少兩組小鼠的梗死面積，且經(jīng)OxA預(yù)處理可顯著減少脂多糖誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，結(jié)果表明，OxA在腦缺血引起的氧化應(yīng)激中發(fā)揮著重要的抗炎作用，并通過抑制炎癥反應(yīng)對腦缺血損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，ACI患血清OxA、Hcy、hs-CRP、Cys-C水平明顯升高，而HDL-C水平明顯下降，與相關(guān)研究結(jié)果一致〔17～19〕，且OxA、Hcy、HDL-C是ACI的影響因素，但血清OxA水平與入院時(shí)NIHSS評分、發(fā)病30 d時(shí)mRS評分無相關(guān)，與Hcy、hs-CRP呈正相關(guān)。已有研究證實(shí)，Hcy及hs-CRP水平升高均可增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)〔20，21〕。本研究認(rèn)為血清OxA與ACI的發(fā)生有關(guān)，但與ACI的病情輕重及近期預(yù)后無關(guān)，分析其原因可能為：腦缺血后包括各種自由基在內(nèi)的活性氧引起的氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等，使OxA表達(dá)反應(yīng)性升高，通過與Hcy、hs-CRP相關(guān)的某些機(jī)制抑制氧化應(yīng)激中的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可能為機(jī)體的一種自我保護(hù)，其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。然而Kotan等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后2～3 d患者血清和腦脊液OxA水平不同程度下降，與本研究結(jié)果不相一致，可能與樣本量等因素有關(guān)，需要多中心、大樣本研究進(jìn)一步評估OxA對ACI的影響，所得結(jié)果更為可靠。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清OxA水平與Aβ1～42呈正相關(guān)。Aβ是由淀粉樣前體蛋白經(jīng)過水解作用產(chǎn)生的多肽，可循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中，其中最常見的亞型是Aβ1～40和Aβ1～42。其中Aβ1～42的毒性更強(qiáng)，更易聚集。Aβ對神經(jīng)元具有直接毒性，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定〔23〕。阿爾茨海默病即以進(jìn)行性Aβ沉積為特征，而腦血管病與阿爾茨海默病存在著協(xié)同甚至可能的因果關(guān)系。戚基萍等〔24〕對43例因腦梗死而死亡的尸檢腦標(biāo)本進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，Aβ1～40和Aβ1～42在人腦缺血后海馬CA1區(qū)的表達(dá)上調(diào)，且Aβ1～40和Aβ1～42的過度表達(dá)可能對腦缺血后腦損傷的進(jìn)展起著重要作用。柯莉等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者血漿Aβ1～42水平較健康對照組水平顯著增高，且血漿Aβ1～42水平隨腦梗死體積的增大及NIHSS評分的增加而升高。本研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清Aβ1～42水平明顯升高，與上述研究結(jié)果一致。另有研究發(fā)現(xiàn)〔26〕，促食素可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和自噬潮而阻止Aβ的清除。若我們的假設(shè)成立，ACI后的血清OxA表達(dá)反應(yīng)性升高，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的同時(shí)進(jìn)一步促使Aβ的增多、聚集，從而是否更易導(dǎo)致腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生，有待于進(jìn)一步研究探討。