不同溫度非離子型造影劑對冠脈介入術中不良反應及術后腎功能和凝血功能的影響

隨著冠脈介入水平不斷提升和技術推廣，近幾年該手術在國內(nèi)大范圍開展，隨著手術量的增加，造影劑的術中不良反應及術后靶器官損害也相應增多。造影劑副作用與其滲透壓和粘滯度有關，而溫度與造影劑粘滯度成反比，對造影劑加溫可降低其粘滯度。本研究通過控制造影劑溫度觀察不同溫度非離子型造影劑對冠狀動脈介入術中不良反應及術后腎功能和凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取我院2017年9月～2019年1月冠脈介入患者270例，研究方案通過醫(yī)院倫理委員會審查，患者入選時均簽署知情同意書，患者術前常規(guī)服用阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d及他汀類藥物。入選標準：18歲以上，進行冠狀動脈造影或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。排除標準：對含碘化合物過敏、懷孕、哺乳、術前7天使用過含碘對比劑，存在嚴重腎功能不全，造影前72h應用過腎毒性藥物、感染性發(fā)熱、嚴重肝病及甲狀腺疾病。

1.2 方法本研究為前瞻性對比研究。研究設定3個觀察溫度，分設20℃、28℃、37℃三組，每組通過隨機數(shù)字表法分配90例患者。造影劑分別放入設置恒定溫度為20℃、28℃和37℃水浴箱中保溫60min，手術按照冠脈介入常規(guī)操作。按照造影劑腎病防治共識標準[1]，三組患者在術前6h至術后6h以1ml·h-1·kg-1速度給予0.9%氯化鈉維持靜脈注射，對于重度心衰患者，根據(jù)臨床反應，若不能耐受標準水化液體量，采用半量水化方案。

1.3 觀察指標記錄患者性別、體重、年齡、肝素用量、造影劑使用劑量。患者手術前常規(guī)檢查腎功能、凝血功能、常規(guī)12導聯(lián)心電圖，術中連接12導聯(lián)心電監(jiān)護儀；觀察術中心電圖ST-T變化，手術時有無血管痙攣，患者主觀有無胸痛、胸悶、氣短等不適癥狀，術后24～48h復查腎功能及凝血功能。

1.4 儀器與材料水浴箱：上海博迅CS501實驗超級恒溫水浴箱醫(yī)用型；心電圖機：飛利浦PageWriter TC20；監(jiān)護儀：飛利浦 IntelliVue MX600；全自動生化儀：邁瑞B(yǎng)S-2000；造影劑：碘克沙醇（威視派克），上海通用電氣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格每瓶32g/100ml（國藥準字號：J20050104）。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用表示，組間比較采用配對樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基本情況比較三組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者術前術后腎功能比較分別比較各組間術前和術后Scr及BUN水平，均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；組內(nèi)比較術前術后Scr差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），術前術后BUN差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 不同溫度組術前術后腎功水平比較

2.3 三組患者不良反應比較不同溫度組間比較，總不良反應發(fā)生率和ST-T改變發(fā)生率有統(tǒng)計學差異（P<0.05），血管痙攣、不適癥狀發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表3。

2.4 三組患者術前術后凝血功能比較患者術前均服用阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d；不同溫度組間的公斤體重肝素（肝素/體重）水平的結(jié)果分別為 20℃組 51.11±30.97，28℃組 58.26±36.19，37℃組 58.39±39.69（F=1.217，P=0.298）。

組間比較術前術后凝血功能改變差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；20℃組術前術后INR水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），28℃組術前術后 PT、APTT水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），37℃組術前術后PT、INR、APTT水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表4。

表3 不同溫度組間不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

表4 不同溫度組術前術后凝血功能比較

3 討論

造影劑可引起腎毒性、微循環(huán)障礙、血管刺激等毒副作用，具體原因并不完全清楚，多數(shù)研究認為與造影劑離子型、滲透壓和粘度有關。離子型造影劑已不再用于冠脈介入手術。臨床常用的高滲造影劑，其滲透壓為血漿滲透壓的5倍，低滲造影劑滲透壓也是血漿滲透壓的2倍，故低滲造影劑又稱次高滲造影劑[2]。因此，等滲造影劑被認為可以降低造影劑腎病（CIN）等副作用的發(fā)生，但不同的研究得出相反的結(jié)論[3，4]，等滲造影劑對比次高滲造影劑在預防CIN方面并不具有明顯優(yōu)勢，說明CIN等發(fā)生的原因是包括滲透壓在內(nèi)的多因素發(fā)病機制。高粘度的造影劑提高血液粘度導致微血管排泄造影劑的速度降低、血管內(nèi)皮細胞損傷、紅細胞變形能力下降，增加了心肌缺血的風險[5]。造影劑粘度和碘濃度之間具有正比關系，與溫度之間具有反比關系[6]，溫度越低，粘度越大，血液粘滯性就會越大。有研究表明，非離子型造影劑從20℃加熱至37℃時其理化性質(zhì)并未產(chǎn)生影響，而其粘度卻下降達50%[7]。碘克沙醇是一種新型的非離子型、等滲雙體含碘造影劑，含碘270mg/ml，滲透壓 290mOsm/L，12℃時粘度 11.3mPa/s，37℃時粘度5.8mPa/s。因為等滲，注入血液后不會引起血漿滲透壓的改變，所以對血流動力學和電生理的影響較小。與低滲造影劑相比，等滲造影劑對于紅細胞形態(tài)的影響更小，這種區(qū)別在造影劑溫度較高時更加明顯[8]，故對局部和腎臟的影響更小。

造影劑腎病已成為臨床急性腎功能損傷的主要原因之一，也是造影劑的主要副作用。公認的造影劑腎病診斷標準為術后1～3d血清肌酐水平升高44.2μmol/L（0.5mg/dl）或較基礎值上升 25%。根據(jù)臨床流行病學相關研究結(jié)果顯示，高齡、糖尿病、腎功能不全及心力衰竭等都是引起腎功能損害的關鍵危險要素[9]。造影劑引起腎臟損害發(fā)病機制目前還未完全明確，當前大部分研究者認為使用造影劑造成持續(xù)性腎血管收縮，以及高粘滯性導致血液粘滯性升高，使腎小管液粘滯性升高、腎間質(zhì)壓力增加、血管灌注量減少，由此產(chǎn)生腎髓質(zhì)部缺血，或者造影劑毒性直接造成腎小管上皮細胞脫落，通過直接或間接損傷方式導致腎小管濾過功能下降[10，11]。本研究中未發(fā)生造影劑腎病。結(jié)果顯示，各組術后肌酐較術前有下降趨勢，但無統(tǒng)計學差異。分析可能與術前術后規(guī)范水化及使用他汀類藥物有關，水化可以增加腎血流量，減輕腎血管收縮，減少造影劑在腎臟停留時間，改善腎小管中尿酸流量，減少管型形成，發(fā)揮神經(jīng)激素有益效應，從而降低造影劑腎病的發(fā)生率[1]。他汀類藥物具有抗炎作用，從而預防造影劑腎病，也可能與本研究各組造影劑劑量均小于150ml有關，有研究顯示，大劑量造影劑可增加血液粘度，易誘發(fā)造影劑腎病[12，13]。而BUN水平術前比術后高，考慮原因可能為術前患者開始控制飲食，術后飲食攝入減少，同時水化治療促進腎臟代謝，最終導致BUN術后較術前低。結(jié)果提示水化治療可保護腎臟。

本研究觀察三組患者在冠脈介入術中不良反應，包括ST-T一過性改變、使用造影劑后血管痙攣、患者自覺腫、痛、悶等不適感，以及發(fā)生不良反應的總例次（總不良反應發(fā)生率），結(jié)果顯示溫度越高，總不良反應發(fā)生率和ST-T一過性改變發(fā)生率越低（P<0.05）；血管痙攣和患者不適感雖沒達到統(tǒng)計學意義改變，但發(fā)生率也隨造影劑溫度的提升而下降。有文獻報道造影劑的溫度高低與微血管痙攣的發(fā)生相關，低溫造影劑更容易誘發(fā)微血管痙攣[14]，尤其是以冠狀動脈系統(tǒng)最為明顯[15]；同時造影劑粘度升高可以影響心肌微循環(huán)灌注，導致毛細血管內(nèi)血流量減少，尤其對于動脈粥樣硬化導致的心肌損傷區(qū)域更明顯[16，17]，而冠脈缺血，心電圖最敏感，冠脈血管痙攣和患者不適癥狀均沒有心電圖改變敏感，故心電圖改變例數(shù)最多，差異性最大。提高造影劑的溫度，可以有效降低造影劑粘稠度，降低其對冠脈血管的刺激，減少不良反應的發(fā)生。

凝血功能是冠脈介入治療圍手術期重要的監(jiān)測指標。在手術過程中對患者血管壁的損傷及牽拉可引發(fā)局部甚至全身的凝血-纖溶失衡，導致局部微血栓形成，由于血管內(nèi)皮、凝血、血流、抗凝等因素的共同作用，使手術期血管處于血栓的病理狀態(tài)，致使急性術后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[18，19]。但造影劑是否會對凝血系統(tǒng)形成影響的研究不多。本研究觀察了不同造影劑溫度下凝血功能的變化。各組術前術中抗血小板聚集和抗凝藥使用強度基本一致，比較術前各組及術后各組間凝血功能水平，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明不同溫度組間術后凝血功能改變程度一致；亞組分析，20℃組術前術后INR水平差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），28℃組術前術后PT、APTT水平差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），37℃組術前術后PT、INR、APTT水平差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；37℃組差異的顯著性明顯高于其他兩組，原因不明，可能由于樣本量小，有混雜因素。同時由于凝血系統(tǒng)是一個復雜的過程，影響因素多，個體差異性大，需進一步研究分析。

本研究結(jié)果顯示，提高造影劑的溫度至37℃，可明顯減少術中不良反應發(fā)生，而造影劑溫度對腎功能的改變沒有影響，控制造影劑使用量和水化是預防造影劑腎病的良好方法，使用37℃造影劑患者凝血功能指標明顯延長，原因及是否具有臨床意義還需更大樣本和多中心研究進一步分析。