尼爾雌醇輔助治療絕經(jīng)后冠狀動脈鈣化24例效果觀察

左臣剛，蘇國海

(1濟南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,濟南250000;2新泰市人民醫(yī)院)

冠狀動脈鈣化參與了冠狀動脈斑塊的進(jìn)展，近年發(fā)病呈增高趨勢[1]。研究表明，血管鈣化與心血管事件、住院和心血管不良事件所致的病死率密切相關(guān)[2]。冠狀動脈鈣化積分越高，冠心病患者中冠狀動脈狹窄程度越重或狹窄支數(shù)越多[3]。臨床對冠狀動脈鈣化及狹窄程度進(jìn)行有效檢測的手段是冠狀動脈CT，冠狀動脈鈣化積分結(jié)果可預(yù)測冠狀動脈鈣化程度及管腔狹窄程度[4]。其中，在女性冠心病患者中，絕經(jīng)前患者冠心病的發(fā)病率和病死率低于絕經(jīng)后，我們推測絕經(jīng)前后雌激素水平差異可能與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[5]。研究發(fā)現(xiàn),雌激素可降低骨質(zhì)疏松的發(fā)病率，且對心血管有保護(hù)作用[6]。血管鈣化的發(fā)病可能有雌激素參與，但目前對雌激素治療冠狀動脈鈣化臨床效果的報道較少。2013年3月～2017年3月,我們采用尼爾雌醇輔助治療絕經(jīng)后冠狀動脈鈣化24例，取得較好效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年3月～2017年3月于新泰市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的48例絕經(jīng)后患者，經(jīng)冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈中重鈣化病變：冠狀動脈造影證實Ⅱ～Ⅳ級病變，鈣化弧度90°，鈣化長度比(鈣化長度/病變總長度)≥0.5(診斷依據(jù)為2014年冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并高血壓、婦科、內(nèi)分泌及其他心血管疾病者，近1個月內(nèi)使用過可能影響糖、脂代謝藥物者和性激素類藥物者，有急慢性感染、血液病、肝腎功能損害、腫瘤者，有腦血管病史，有酗酒、吸煙等病史者。48例患者自然停經(jīng)>1年，符合自然絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)。將48例患者隨機分為觀察組和對照組各24例。觀察組與對照組年齡、BMI及其他臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組年齡50～66(54.9±3.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為22～27 kg/m2;對照組年齡49～67(56.3±2.8)歲，BMI為23～29 kg/m2。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬知情同意。

1.2 治療方法 對照組行常規(guī)治療，給予常規(guī)監(jiān)護(hù)、吸氧、抗凝、擴張冠狀動脈、抗血小板、調(diào)脂、改善循環(huán)、降低心肌氧耗等治療，用藥包括低分子肝素鈉4250 IU 皮下注射,1次/d，阿司匹林腸溶片0.1 g 口服,1次/d，瑞舒伐他汀鈣片10 mg 口服,1次/每晚，曲美他嗪片20 mg 口服,3次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上口服尼爾雌醇 2 mg，2 周 1 次，連續(xù)治療6個月。

1.3 CT 檢查及鈣化積分計算方法 采用多層螺旋CT對冠狀動脈進(jìn)行掃描，并對圖像進(jìn)行處理，患者在檢查過程中心率>80次/min時，口服美托洛爾片25～75 mg，控制心率于70次/min左右。CT 檢查：定位于心臟隔面，在氣管分叉下方 10 mm，向心臟隔面進(jìn)行掃描(8～10 s)。根據(jù)圖像分析結(jié)果，對冠狀動脈鈣化積分進(jìn)行處理，標(biāo)記好冠狀動脈鈣化區(qū)域。采用Agaston等[7]報道的冠狀動脈鈣化積分方法，鈣化積分條件：CT值>130 HU，鈣化面積>1 mm2；鈣化積分是鈣化面積和鈣化灶峰值的乘積。130～199 HU為1分；200～299 HU為2分；300～399 HU為3分；≥400 HU為4分，各支冠狀動脈鈣化面積及積分由機器自動計算所得，冠狀動脈總鈣化積分是各支冠狀動脈的鈣化積分相加的結(jié)果。如鈣化積分在100～400，推測存在冠狀動脈狹窄或冠心病；鈣化積分>400，推測冠狀動脈存在的狹窄程度較鈣化積分小于400的嚴(yán)重。

1.4 血清TC、TG、HDL-C、LDL-C及雌激素濃度測定 患者禁食超過12 h，于肘靜脈抽晨起時空腹血6～8 mL，采用日立7600型號全自動生化分析儀測血清TC、TG、HDL-C、LDL-C試劑盒購自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司，按說明書進(jìn)行操作；采用ELISA 法測定血清雌激素濃度。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較 見表 1。

表1 兩組治療前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05;與對照組治療后相比，#P<0.05。

2.2 兩組冠狀動脈鈣化積分比較 治療前觀察組與對照組鈣化積分分別為(711±100)、(671±88)分，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療6個月后，鈣化積分分別為(584±86)、(692±101)分，兩組治療后鈣化積分比較，P<0.05。

2.3 兩組血清雌激素濃度比較 治療前，觀察組與對照組血清雌激素濃度分別為(5.49±1.12)、(5.76±0.85)pg/mL，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6個月后，觀察組與對照組血清雌激素濃度分別為(7.61±0.90)、(6.05±1.56)pg/mL，兩組治療后血清雌激素濃度比較，P<0.05。

2.4 相關(guān)性分析 冠狀動脈鈣化積分與TG(rs=0.540，P<0.05)、TC(rs=0.443，P<0．05)、LDL-C(rs=0.520，P<0.05)呈正相關(guān)，與HDL-C(rs=-0.425，P<0.05)、血清雌激素(rs=-0.405，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

研究表明，冠狀動脈粥樣硬化突出的病理學(xué)特征和特異性標(biāo)志之一就是冠狀動脈鈣化，單個冠狀動脈病變的鈣化可以通過CTA可靠地分級。CAC作為冠狀動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，作為個體心血管疾病危險分層程序的一個組成部分，越來越受提倡。血管鈣化發(fā)生在血管壁內(nèi)層和中層，與動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷有關(guān)，并導(dǎo)致其破裂[8]。冠狀動脈鈣化還可以降低血管順應(yīng)性，導(dǎo)致異常血管舒縮反應(yīng)和心肌灌注的損傷[9]。同時冠狀動脈鈣化的存在是晚期冠狀動脈疾病的標(biāo)志，也是包括中風(fēng)、心肌梗死和心臟驟停在內(nèi)的臨床事件的預(yù)測因素。在一些臨床試驗中，與非/輕度鈣化相比，中度或重度鈣化導(dǎo)致血管再灌注治療過程中患者主要心血管不良事件發(fā)生率更高[10]。與冠狀動脈未鈣化者相比，冠狀動脈鈣化者發(fā)生不良心血管事件的概率大[11]。在絕經(jīng)后的婦女中，冠狀動脈鈣化的患者中患心血管疾病及心血管死亡率風(fēng)險比非冠狀動脈鈣化患者較大[11]。雌激素屬于脂溶性類固醇激素，雌激素可經(jīng)血液循環(huán)擴散到靶組織，從而在靶組織發(fā)揮特殊效應(yīng)。擁有眾多靶組織的雌激素，不僅可以調(diào)控生殖系統(tǒng)，還可以預(yù)防心血管疾病等。研究表明，雌激素可調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化斑塊及斑塊面積的鈣含量，延緩女性動脈粥樣硬化的進(jìn)展[12]。

與傳統(tǒng)危險因素相比，冠狀動脈鈣化的測量已經(jīng)被證明對未來心血管事件有高度預(yù)測價值[12]。流行病學(xué)調(diào)查表明,絕經(jīng)期前冠心病發(fā)病率較男性低，存在性別差異，兩者之間的比例為10∶1～3∶1。而絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率較絕經(jīng)前明增加，甚至達(dá)到4倍以上。我們可以推測絕經(jīng)前后雌激素水平的顯著下降，可能導(dǎo)致了冠心病發(fā)病率的增高。本研究結(jié)果顯示：經(jīng)過6個月雌激素治療后，觀察組較對照組血清雌激素濃度升高，同時TC、TG、LDL-C均明顯下降，HDL-C明顯上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在絕經(jīng)后機體脂代謝會發(fā)生紊亂，其中高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及LDL-C增高對促進(jìn)血管鈣化的形成，而HDL-C增高抑制冠狀動脈血管鈣化的形成。雌激素的治療可以改善絕經(jīng)后冠心病患者使脂代謝異常的發(fā)生；治療6個月后，觀察組較對照組鈣化積分均明顯下降，說明雌激素治療可明顯減輕冠狀動脈鈣化斑塊負(fù)荷量,更加落實了雌激素可以抑制女性冠狀動脈鈣化的形成；作為一種絕經(jīng)篩選冠心病高?；颊叩挠行侄危跔顒用}鈣化積分與冠狀動脈管腔狹窄呈正相關(guān)關(guān)系，即鈣化積分越高，冠狀動脈狹窄程度越重，而冠狀動脈鈣化積分與血清雌激素濃度呈負(fù)相關(guān)，即雌激素的治療可以使冠狀動脈鈣化減輕，一定程度上也可以減輕冠狀動脈狹窄程度，進(jìn)一步表明雌激素可以降低冠狀動脈鈣化程度，降低主要心血管不良事件的發(fā)生。研究顯示，雌激素抑制鈣化的發(fā)生，可能通過抑制OPG/RANK/RANKL的細(xì)胞因子傳導(dǎo)途徑來實現(xiàn)[12]。另一研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF-α)可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞骨化，而雌激素可以抑制TNF-α表達(dá)，從而減少了鈣化斑塊在血管中的積聚[13]。還有研究顯示，雌激素通過抑制小鼠動脈鈣化模型的自噬作用來減弱動脈鈣化的發(fā)生，這一作用可能通過雌激素抑制3MA的表達(dá)來實現(xiàn)[14]。另外研究顯示，傳統(tǒng)的冠狀動脈危險因素與冠狀動脈鈣含量的增加密切相關(guān)，這為該測量作為動脈粥樣硬化標(biāo)志物的作用提供了支持[11]。

上述結(jié)果表明冠狀動脈血管鈣化的形成可能有脂代謝紊亂的參與，其中高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及低密度脂蛋白增高促進(jìn)血管鈣化的形成，而高密度脂蛋白增高抑制冠狀動脈血管鈣化的形成。雌激素參與了血管鈣化的形成過程，在其中起抑制作用的同時降低冠狀動脈鈣化的負(fù)荷，緩解血管鈣化的進(jìn)程，進(jìn)一步降低主要心血管不良事件的發(fā)生。

因此,我們認(rèn)為絕經(jīng)后冠狀動脈粥樣硬化的鈣化是一個復(fù)雜的代謝過程,而絕經(jīng)后雌激素水平下降是導(dǎo)致鈣化發(fā)生的一個重要的危險因素。雌激素水平表達(dá)的降低，可能通過某種途徑促進(jìn)冠狀動脈血管鈣化，鈣化作為冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展中的重要過程，進(jìn)一步導(dǎo)致冠心病的發(fā)生，具體機制尚需進(jìn)一步研究。雌激素替代治療，可以減輕冠狀動脈鈣化的發(fā)生，影響冠狀動脈鈣化的進(jìn)展。