清胰利膽合劑灌腸在ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥預(yù)防中的作用及對(duì)炎癥因子的影響

張昔偉,張偉戈,王林恒,李凌楠,張廠，孟捷

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078)

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)是一種將十二指腸鏡經(jīng)口腔插入至十二指腸降部，于十二指腸大乳頭開(kāi)口處插入造影導(dǎo)管，將造影劑直接注入胰管或膽管后行X線攝片，連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察胰膽管的技術(shù)。目前，ERCP在我國(guó)迅速發(fā)展，已成為膽管、胰腺等疾病的主要診斷及治療方法，因其具有診斷明確、療效佳、創(chuàng)傷小、反復(fù)使用及費(fèi)用低、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用，尤其是在無(wú)法行外科手術(shù)的胰膽等惡性腫瘤姑息性治療方面有重要價(jià)值[1]。然而，無(wú)論是診斷性或治療性ERCP均有侵入性損傷，其并發(fā)癥仍不可避免，常見(jiàn)的并發(fā)癥有ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)、術(shù)后高淀粉酶血癥(PEH)、術(shù)后出血、消化道穿孔、膽道感染等，其中PEP最為常見(jiàn)且嚴(yán)重，單純?cè)\斷性ERCP的PEP發(fā)生率較低(0.4%～1.5%),而治療性ERCP的PEP發(fā)生率明顯增加(1.6%～30%)[2～4]。近年來(lái)隨著MRCP、CT及超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用，診斷性ERCP甚少應(yīng)用，PEP的發(fā)生率有所下降，但PEP依然是目前ERCP術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率約占總并發(fā)癥的1/2[5]。國(guó)外相關(guān)研究[6]證實(shí)，雖然吲哚美辛能有效預(yù)防PEP及PEH的發(fā)生，控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低血淀粉酶活性，但對(duì)有基礎(chǔ)性消化疾病的患者具有術(shù)后出血、穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。2017年1月～2018年12月，我們觀察了中藥清胰利膽合劑保留灌腸對(duì)ERCP術(shù)后PEP、PEH的預(yù)防作用，并初步探討其對(duì)炎性因子IL-6、IL-8、IL-10的影響，為推廣中藥預(yù)防PEP及PEH提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2018年12月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心擬行ERCP手術(shù)的79例患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：據(jù)2014年歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)發(fā)布的指南[7]，PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①PEP是在ERCP術(shù)操作后出現(xiàn)最新或比術(shù)前加重的持續(xù)性腹痛>24 h，或伴隨惡心、嘔吐，(左)上腹部壓痛，需留院或延長(zhǎng)住院超過(guò)1 d及以上；②血清淀粉酶或脂肪酶升高超過(guò)正常值3倍；③具有CT、MRI或腹部超聲等相應(yīng)診斷性特征，滿足以上條件者可診斷為PEP；僅有ERCP術(shù)后一過(guò)性淀粉酶升高而無(wú)腹痛癥狀，則診斷為PEH。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ERCP適應(yīng)證；②年齡18～85周歲，性別不限；③術(shù)前淀粉酶在正常范圍內(nèi)(即<110 U/L)；④研究方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同上消化道內(nèi)鏡檢查的禁忌證，或內(nèi)鏡不能進(jìn)入十二指腸降部進(jìn)行操作者；②患有嚴(yán)重心、腦、肺、腎等疾患及無(wú)法耐受內(nèi)鏡檢查者；AP、慢性胰腺炎急性發(fā)作時(shí)(包括結(jié)石嵌頓所致AP)；③術(shù)前淀粉酶超出正常范圍或術(shù)前已發(fā)生AP、高淀粉酶血癥者，不能耐受保留灌腸者；④哺乳、妊娠期婦女；⑤對(duì)中藥或吲哚美辛栓過(guò)敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①某些特殊原因致手術(shù)中斷無(wú)法進(jìn)行者；②術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，膽腸道出血或腸穿孔者；③無(wú)法按照研究方案進(jìn)行治療者?；颊吣?9例、女40例，年齡(62.77±15.93)歲，其中60歲及以上69例。病因：膽胰總管結(jié)石62例，膽胰腫瘤5例，膽管狹窄待查12例。將79例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為中藥組40例和西藥組39例，兩組年齡、性別、病因比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法 兩組分別術(shù)前行入院常規(guī)檢查，以排除手術(shù)禁忌證。兩組均給予常規(guī)補(bǔ)液，對(duì)癥治療，不用生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、烏司他丁等可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響的藥物。術(shù)前患者空腹8 h以上，兩組術(shù)前20 min給予山莨菪堿10 mg，鹽酸哌替啶50 mg，地西泮10 mg，均肌注，口服西甲硅油10 mL。兩組均行ERCP，操作均由本院熟練內(nèi)鏡技術(shù)的2名醫(yī)師負(fù)責(zé)，使用日本富士ED-530XT型十二指腸鏡,造影劑選擇醫(yī)用碘佛醇。中藥組：給予清胰利膽合劑顆粒劑100 mL保留灌腸，方藥組成：柴胡10 g，黃芩15 g，半夏9 g，枳實(shí)10 g，大黃10 g，厚樸10 g，丹參30 g，金錢(qián)草30 g，郁金10 g，茵陳蒿15 g，炙甘草6 g，海金沙15 g，雞內(nèi)金10 g，于ERCP術(shù)前2 h保留灌腸，保留至少30 min。西藥組：給予吲哚美辛栓0.1 g，于ERCP術(shù)前2 h塞肛。兩組術(shù)后24 h內(nèi)均禁食水，給予全腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液，對(duì)癥處理。若術(shù)后24 h無(wú)腹痛、無(wú)血清淀粉酶等相應(yīng)指標(biāo)的上升則可給予流食；若術(shù)后出現(xiàn)血淀粉酶超過(guò)正常值的3倍及持續(xù)性腹痛等癥狀，完善CT、腹部B超等確診為PEP或PEH，立即予以抗生素、生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、補(bǔ)充電解質(zhì)等對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組術(shù)前及術(shù)后4、24 h的血淀粉酶、CRP、降鈣素原、IL-6、IL-8、IL-10水平變化。每次抽取3 mL血液，均采用ELISA法檢測(cè)，具體操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。評(píng)估患者術(shù)后腹痛程度(疼痛評(píng)分采用VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者主觀疼痛感打分，規(guī)定疼痛值0～10分，且數(shù)值越大代表疼痛越重)，觀察術(shù)后排氣情況，統(tǒng)計(jì)兩組PEP和PEH的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組血淀粉酶、CRP、降鈣素原、IL-6、IL-8、IL-10比較 中藥組與西藥組術(shù)前及術(shù)后4、24 h的血淀粉酶、CRP、IL-6、IL-8、IL-10比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；中藥組和西藥組術(shù)后血淀粉酶水平均高于術(shù)前(P均<0.05)，且中藥組術(shù)后24 h的血淀粉酶水平低于西藥組(P<0.05)。兩組手術(shù)前后血淀粉酶、CRP、降鈣素原、IL-6、IL-8、IL-10差值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1、2。

表1 兩組血淀粉酶、CRP、降鈣素原水平比較

2.2 兩組ERCP術(shù)后腹痛、排氣情況比較 兩組手術(shù)前后腹痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，中藥組術(shù)后排氣時(shí)間早于西藥組(P<0.05)。

2.3 兩組ERCP術(shù)后PEP、PEH發(fā)生情況比較 79例患者行ERCP術(shù)后共發(fā)生PEP 4例，發(fā)生率5.06%(4/79)，其中中藥組2例(5.00%)、西藥組2例(5.13%)。PEH發(fā)生率為21.52%(17/79)，其中中藥組8例(20.00%)、西藥組9例(23.08%)。兩組PEP和PEH發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表2 兩組血清IL-6、IL-8、IL-10水平比較(μg/L)

3 討論

ERCP在胰膽系統(tǒng)疾病診治方面得到普遍應(yīng)用，術(shù)后并發(fā)癥的防治問(wèn)題亟待解決。PEP作為最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其防治顯得尤為重要。誘發(fā)PEP及PEH的因素大致分為患者自身因素、手術(shù)相關(guān)因素、內(nèi)鏡醫(yī)師技術(shù)因素等[8]。目前，西醫(yī)關(guān)于PEP已由術(shù)后治療逐漸向術(shù)前預(yù)防轉(zhuǎn)變。研究證實(shí)，非甾體類(lèi)消炎藥(NSAIDs)中的吲哚美辛具有預(yù)防PEP作用，被西醫(yī)診療指南推薦作為預(yù)防用藥[9,10]。但對(duì)于老年患者、基礎(chǔ)性胃腸病患者等來(lái)說(shuō)有一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，且NSAIDs是消化道潰瘍發(fā)生的誘發(fā)因素之一，因此臨床對(duì)于吲哚美辛使用的劑量及適用范圍較為謹(jǐn)慎。

近年中醫(yī)藥在預(yù)防PEP方面研究取得較大進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為，胰腺炎的主要病機(jī)是“肝脾氣機(jī)郁滯,導(dǎo)致濕、熱、瘀蘊(yùn)結(jié)中焦，不通則痛”，故治療多以疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀為主[11]。后世醫(yī)家根據(jù)臨癥經(jīng)驗(yàn)及臨床研究，明確了清胰湯等在AP防治中的臨床作用。相關(guān)研究證實(shí)，清胰湯能降低血管通透性，改善胰腺微循環(huán)，抑制炎癥介質(zhì)活化，清除腸道內(nèi)內(nèi)毒素，降低炎性因子IL-6、IL-8水平，上調(diào)保護(hù)性負(fù)性調(diào)節(jié)因子IL-10水平等[12～15]。

我院自擬清胰利膽合劑是在清胰湯上加減而成，方中大黃、黃芩，清濕熱，瀉陽(yáng)明腑實(shí)之熱；柴胡和解少陽(yáng)，疏肝利膽退熱，引諸藥入肝膽之經(jīng)，加快肝膽氣機(jī)條暢，膽汁排泄通暢；郁金疏肝行氣止痛，利膽解毒，協(xié)同排石利膽藥以加快膽汁分泌排泄，清除殘留結(jié)石；金錢(qián)草、茵陳，清肝利膽排石，除濕退黃，加快膽汁排泄，清除殘留結(jié)石；枳實(shí)、厚樸合用行氣導(dǎo)滯，同時(shí)加入半夏行氣燥濕，海金沙、雞內(nèi)金排石利膽，丹參活血化瘀解毒，諸藥配合，共奏疏肝利膽，化瘀止血，行氣止痛、排石利膽之功。該方在我院臨床使用時(shí)間較長(zhǎng)，在前期工作中已有較滿意的療效證明。另外，胡立明等[16]臨床觀察64例患者ERCP取石配合利膽排石中藥(柴胡、大黃、枳殼、郁金、木香、茵陳、金錢(qián)草、黃芩、雞內(nèi)金)治療，治愈率高達(dá)98%以上，有效降低了其術(shù)后并發(fā)癥。依據(jù)前期研究基礎(chǔ)及臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，結(jié)合臨床收集的患者癥狀表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)膽石癥者較多，因此在清胰湯的基礎(chǔ)上加入利膽排石藥物，并加入化瘀止血藥物以預(yù)防術(shù)后出血等情況。

本研究結(jié)果顯示，中藥清胰利膽合劑預(yù)防PEP及PEH與對(duì)照藥物吲哚美辛的療效相當(dāng)，能降低PEP及PEH的發(fā)生率，緩解術(shù)后腹痛程度，促使患者術(shù)后更快的排氣，調(diào)節(jié)免疫功能，加強(qiáng)對(duì)胰腺的保護(hù)作用，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，在一定時(shí)間范圍內(nèi)降低血淀粉酶水平的效果優(yōu)于西藥；且臨床應(yīng)用中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，使用安全，避免了西藥的不良反應(yīng)，體現(xiàn)了中醫(yī)治療預(yù)防PEP及PEH的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，中藥清胰利膽合劑能有效降低PEP及PEH的發(fā)生率，減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，加強(qiáng)對(duì)胰腺的保護(hù)，使抗炎因子水平升高，與促炎因子形成動(dòng)態(tài)平衡，從而促進(jìn)受損胰腺的修復(fù)，緩解腹脹、腹痛臨床癥狀，并且中藥灌腸，給藥途徑安全，減輕患者口服大量藥物的痛苦，減輕患者心理負(fù)擔(dān)。但由于本研究樣本量的限制，缺少大數(shù)據(jù)樣本量，其最終研究結(jié)果仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。