慢性阻塞性肺疾病患者血清CTRP5、SFRP5的水平變化及意義

李準(zhǔn)，周宏宇，沈明

(鞍鋼集團(tuán)公司總醫(yī)院，遼寧鞍山 114000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續(xù)氣流受限為主要特征的肺部疾病，COPD急性加重是指患者病情加重，出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、痰量增多和(或)痰液呈膿性，且需改變治療方案[1]。脂肪組織可分泌大量的脂肪因子，而大部分脂肪因子有多重生物功能，可調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝、炎癥反應(yīng)等[2]，目前研究證實(shí)，諸多脂肪細(xì)胞因子在慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，如脂聯(lián)素[3]、瘦素[4]等。補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白5(CTRP5)是一種與脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)相似的脂肪細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的功能，Li等[5]研究顯示，CTRP5可作為COPD新的炎癥標(biāo)志物。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(SFRP5)是一種新型抗炎脂肪細(xì)胞因子，其參與了COPD患者氣道炎癥的調(diào)節(jié)[6]。2017年10月～2018年12月，我們觀察了COPD患者血清CTRP5、SFRP5的水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月～2018年12月于我院接受治療的COPD患者112例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中的相關(guān)規(guī)定[7]；②患者及其家屬對本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并有惡性腫瘤者；③肥胖者(體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2)；④合并有嚴(yán)重心、肝、腎、腦等功能障礙者；⑤合并有嚴(yán)重感染或其他炎癥性疾病者；⑥意識不清，有精神障礙者；⑦近1個月內(nèi)接受過大型外科手術(shù)治療者；⑧急性加重期無法耐受肺功能檢查者。其中處于穩(wěn)定期的62例患者納入到穩(wěn)定期組，男50例、女12例，年齡(60.33±7.56)歲，體質(zhì)量指數(shù)(23.36±1.54)kg/m2。處于急性加重期的50例患者納入到加重期組，男39例、女11例，年齡(62.11±9.17)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.71±1.69)kg/m2。另選取同期于我院體檢的健康志愿者50例作為對照組，男32例、女18例，年齡(58.49±8.61)歲，體質(zhì)量指數(shù)(23.16±1.37)kg/m2。三組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究通過我院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 血清CTRP5、SFRP5、IL-6及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)檢測 抽取所有研究對象的空腹靜脈血4 mL(穩(wěn)定期組和加重組于入院當(dāng)日,對照組于體檢當(dāng)日)，3 000 r/min離心10 min，提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CTRP5、SFRP5、IL-6，采用免疫透射比濁法測量血清hs-CRP水平。

1.3 肺功能測試 采用肺功能儀(德國JAEGEMS-PFT)檢測第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)。

1.4 CTRP5、SFRP5對COPD急性加重的預(yù)測價(jià)值評估 采用受試者工作特征曲線(ROC)分析血清CTRP5、SFRP5對急性加重的預(yù)測價(jià)值。以穩(wěn)定期組為陰性樣本(n=62)，以加重期組為陽性樣本(n=50)，再將CTRP5、SFRP5兩指標(biāo)水平劃分成7～8個組段，建立ROC診斷分析模型。采用臨床實(shí)用的綜合聯(lián)合診斷模式：仍使用CTRP5、SFRP5指標(biāo)各自的診斷閾值，兩指標(biāo)同為陽性或陰性時(shí)診斷為陽性或陰性，否則進(jìn)行復(fù)測。若復(fù)測結(jié)果不變，則結(jié)合醫(yī)師觀點(diǎn)和專業(yè)實(shí)踐進(jìn)行診斷，并側(cè)重考慮：陽性診斷參考CTRP5指標(biāo)(靈敏度較高)，陰性診斷參考SFRP5指標(biāo)(特異度較高)。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CTRP5、SFRP5水平比較 對照組、穩(wěn)定期組、加重期組血清CTRP5水平分別為(18.26±4.31)、(41.15±6.82)、(52.34±7.23)ng/mL，SFRP5分別為(14.21±3.65)、(11.16±2.97)、(7.02±3.14)ng/mL，三組血清CTRP5、SFRP5水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，加重期組血清CTRP5水平高于穩(wěn)定期組和對照組(P均<0.05)，SFRP5水平低于穩(wěn)定期組和對照組(P均<0.05)，穩(wěn)定期組血清CTRP5水平高于對照組(P<0.05)，SFRP5水平低于對照組(P<0.05)。

2.2 三組血清炎癥因子水平和肺功能指標(biāo)比較 三組血清IL-6、hs-CRP及FEV1/FVC、FEV1%水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，加重期組血清IL-6、hs-CRP水平高于穩(wěn)定期組和對照組(P均<0.05)，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%水平低于穩(wěn)定期組和對照組(P均<0.05)，穩(wěn)定期組血清IL-6、hs-CRP水平高于對照組(P均<0.05)，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 三組血清炎癥因子水平和肺功能指標(biāo)比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與穩(wěn)定期組比較，bP<0.05。

2.3 COPD患者血清CTRP5、SFRP5水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Pearson分析顯示，穩(wěn)定期組CTRP5與IL-6、hs-CRP呈正相關(guān)(r分別為0.342、0.321，P均<0.05)，與FEV1/FVC、FEV1%呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.413、-0.369，P均<0.05)；加重期組的CTRP5與IL-6、hs-CRP呈正相關(guān)(r分別為0.438、0.416，P均<0.05)，與FEV1/FVC、FEV1%呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.502、-0.489，P均<0.05)。穩(wěn)定期組SFRP5與IL-6、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.318、-0.308，P均<0.05)，與FEV1/FVC、FEV1%呈正相關(guān)(r分別為0.372、0.356，P均<0.05)；加重期組SFRP5與IL-6、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.394、-0.368，P均<0.05)，與FEV1/FVC、FEV1%呈正相關(guān)(r分別為0.465、0.461，P均<0.05)。

2.4 CTRP5、SFRP5對COPD急性加重的預(yù)測價(jià)值 血清CTRP5對COPD急性加重預(yù)測的ROC曲線下面積(AUC)為0.764，理論閾值250 ng/mL,靈敏度為0.755，特異度為0.703，約登指數(shù)為0.458；SFRP5對COPD急性加重預(yù)測的AUC為0.751，理論閾值9.20 ng/mL,靈敏度為0.719，特異度為0.738，約登指數(shù)為0.457。CTRP5、SFRP5聯(lián)合應(yīng)用的靈敏度為0.820(41/50)，特異度為0.774(48/62)，約登指數(shù)為0.594。

3 討論

COPD是呼吸內(nèi)科的常見疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]，我國40歲及以上人群COPD的發(fā)病率高達(dá)9.9%(95%CI:8.8%～11.0%)，且隨著近年來吸煙人數(shù)的增多及空氣污染日益嚴(yán)重，COPD發(fā)病率呈逐年升高趨勢。COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，急性加重的治療是COPD患者醫(yī)療費(fèi)的主要支出部分，亦是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[9]，因此如何防治COPD患者急性加重成為臨床研究熱點(diǎn)。目前COPD的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已確定炎癥反應(yīng)在COPD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，氣道炎癥一直被認(rèn)為是COPD發(fā)病的主要原因之一，氣道炎癥可致IL-6、hs-CRP等炎癥因子水平上升，組織損傷，且會激活纖維母細(xì)胞，促進(jìn)膠原、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成，引發(fā)氣道重塑，最終導(dǎo)致氣流受限[10]。此外炎癥反應(yīng)會誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，該酶可通過刺激轉(zhuǎn)化生長因子-β的釋放來促進(jìn)平滑肌增殖，加重氣流受限程度[11]。CTRP5、SFRP5均屬于脂肪因子，且均可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，然而兩指標(biāo)能否用于預(yù)測COPD急性加重，仍有待進(jìn)一步探討。

CTRP5是由脂肪細(xì)胞分泌的微量蛋白，相對分子質(zhì)量為25 kD，主要分布于眼、肝、肺、胎盤及腦[12]。SFRP5是一種新型脂肪因子，具有抗炎、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖代謝的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，加重期組血清CTRP5水平高于穩(wěn)定期組和對照組，SFRP5水平低于穩(wěn)定期組和對照組，且穩(wěn)定期組和加重期組的CTRP5、SFRP5水平與炎癥因子及患者肺功能密切相關(guān)。CTRP5是線粒體功能障礙的一項(xiàng)生物標(biāo)志物，在線粒體功能發(fā)生障礙時(shí)其表達(dá)會明顯升高[14]。有研究指出[15]，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致COPD患者氧化代謝型線粒體功能障礙，此可能是COPD患者血清CTRP5表達(dá)升高的原因之一。CTRP5與脂聯(lián)素有相似的結(jié)構(gòu)，然而與脂聯(lián)素不同的是，多項(xiàng)研究均顯示，CTRP5具有促炎作用。Shen等[16]研究顯示，采用CTRP5刺激人主動脈平滑肌細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤壞死因子-α的分泌。韋海燕等[17]研究顯示，血清CTRP5在處于穩(wěn)定期的COPD患者中表達(dá)與炎癥因子IL-8呈正相關(guān)。脂聯(lián)素及CTRP家族的CTRP3均具有抗炎作用，Schmid等[18]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲除CTRP3基因可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中CTRP5的表達(dá)上調(diào)，而CTRP5又可呈劑量依賴性抑制脂聯(lián)素的分泌，說明CTRP5與抗炎因子CTRP3、脂聯(lián)素間可能存在某種負(fù)向調(diào)節(jié)作用，此可能是CTRP5促進(jìn)炎癥反應(yīng)的機(jī)制之一。Wnt5a-JNK信號通路在哮喘等多種呼吸系統(tǒng)疾病中被激活，并通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)促進(jìn)疾病的發(fā)展[19]。Wnt受體Frizzled蛋白有一個富含半胱氨酸區(qū)域(CRD)，而SFRP5同樣有一個CRD，這使得SFRP5可競爭性與Wnt受體結(jié)合[20]。Nakamura等[21]研究顯示，SFRP5可通過抑制Wnt5a-JNK信號通路的活化來減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕小鼠心臟的缺血再灌注損傷。朱珍等[22]研究顯示，COPD患者血清中的SFRP5與IL-6等炎癥因子呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。鑒于CTRP5、SFRP5的生物學(xué)功能及COPD的發(fā)病機(jī)制，推測二者可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來參與COPD患者的疾病進(jìn)展，進(jìn)而影響患者的肺功能。此外，本研究結(jié)果還顯示，CTRP5、SFRP5對COPD急性加重有較高的預(yù)測價(jià)值，在其理論閾值點(diǎn)處，ROC-AUC均在0.75以上，靈敏度和特異度均高于0.70。CTRP5、SFRP5聯(lián)用的靈敏度和特異度進(jìn)一步提高，說明兩指標(biāo)聯(lián)合可提高對COPD急性加重的預(yù)測價(jià)值。然而本研究選取的病例數(shù)較少，且血清CTRP5、SFRP5檢測時(shí)間點(diǎn)單一，未進(jìn)行治療前后的動態(tài)變化分析，這些不足將在后續(xù)的研究中進(jìn)一步完善，以得到更有臨床價(jià)值的結(jié)論。

綜上所述，COPD患者血清CTRP5水平升高，SFRP5水平降低，二者水平與患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度和肺功能有關(guān)；血清CTRP5、SFRP5聯(lián)合檢測對COPD急性加重有較高的預(yù)測價(jià)值。