神經退行性疾病的前額葉皮層機制及運動干預的研究進展

潘同斌，焦建建，姬夢晶

神經退行性疾病日益困擾中老年人群，且與抑郁癥的共病現象很常見[1-2]。一方面，癡呆患者發生抑郁的比例高達29%，其中阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者抑郁癥的患病率為5% ～23%，并且認知功能的減退和抑郁癥狀有很高的關聯度[3]。40% ～50%的帕金森病(Parkinson's disease，PD)患者有明顯的抑郁癥狀[4]，其中24.8%的患者達到抑郁癥診斷標準；肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者中抑郁癥的患病率為16% ～25%[5]；亨廷頓氏病(Huntington disease，HD)患者中抑郁癥的患病率達25%，抑郁癥狀是最常見的前驅癥狀，可見神經退行性疾病患者罹患抑郁癥的風險顯著高于一般人群[1，6]。前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)作為重要的腦區，與語言思維及情緒均密切相關，其與各種神經退行性疾病的關聯越來越受到重視，隨著分子生物學和影像學的發展，對前額葉皮層及相關區域的機制研究日益深入，運動干預措施也越來越受到重視，本文擬對這方面的進展作一綜述。

1 前額葉皮層的突觸變性及神經可塑性受損

報道顯示[7]，大鼠內側前額葉皮層(mPFC)中的戰略性神經元編碼與通過T-迷宮中的行為評估的空間工作記憶(sWM)相關。神經元在選擇的時候增加了他們的放電速率，增加很大程度上是在選擇前作為行為的預期編碼。與單個神經元活動類似，mPFC通過局部場電位的振蕩增強其神經元網絡，振蕩的最大功率在選擇周圍，并且在錯誤或正確結果之前發生。

前額認知控制的振蕩動力學研究顯示，前額葉皮層(PFC)為眾多高級認知功能提供了結構基礎。師黎等[8]進行了大鼠初級視皮層局部場電位γ振蕩特性研究。將微電極陣列植入動物初級視皮層(V1)，記錄到胞外原始場電位，局部場電位信號(local field potential，LFP)可經過 250 Hz的低通濾波得到。LFP反映了局部網絡中各神經元的協同作用，是電極尖端附近區域的興奮性和抑制性神經元群體的樹突電位信號的總和。V1區LFP對視覺刺激的響應，對研究動物或人類在視覺信息處理機制中的功能特性有著極其重要的意義。

1.1 前額葉皮層中的突觸丟失與肌萎縮側索硬化的認知下降

除運動神經元變性外，高達50%的肌萎縮側索硬化患者出現認知能力下降。由于認知障礙患者癥狀發作時的生存時間較短，因此了解這些認知缺陷潛在的神經生物學變化是至關重要的。鑒于突觸喪失在認知功能下降明顯的其他神經退行性疾病，如阿爾茨海默病中的致病作用，有研究評估了ALS腦中的突觸完整性。Henstridge等[6]應用了解剖組織的高分辨率成像與神經病理學，基因篩查和ALS病例的認知分析的獨特組合，并使用兩種高分辨率技術(電子顯微鏡和陣列層析成像技術)對超過100萬個突觸進行分析，結果發現ALS患者前額葉皮層出現突觸缺失。

突觸變性是大量神經退行性疾病的共同特征，并且常常在發病機制中起作用，而不是簡單地作為神經元丟失的繼發性作用[5]。例如，突觸損失仍然與阿爾茨海默病(AD)所致的認知衰退具有最強烈的神經生物學相關性。在AD中，tau和β-淀粉樣蛋白關鍵病理形式的突觸積聚被認為可驅動突觸分解[9]。同樣，在ALS小鼠模型的研究表明，皮層運動區域的突觸缺陷是疾病的早期/癥狀前特征。然而，迄今為止，很少有研究嘗試評估突觸改變對ALS患者腦中非運動皮層區域病理的影響，也沒有人對具有認知障礙的ALS患者進行直接測量。愛丁堡認知和行為ALS篩查(ECAS)是一項針對身體殘疾人群設計的短期多領域評估，已經針對的神經心理學進行了驗證[10]。有研究使用ECAS進行認知分析，同時結合其他后期測量，如皮層厚度、病理負擔和神經膠質增生，綜合分析每個病例，確定突觸分解和認知障礙的關系[10]。

1.2 額葉功能受損與帕金森病和精神病患者

Thota等[4]使用額葉評估電池(FAB)比較患有和未患有精神病的帕金森病(PD)患者的額葉功能。研究選取69名PD患者：34例伴有精神病(PD-P)和35例無精神病(PD-NP)。迷你心理狀態檢查(MMSE)用于篩查認知障礙，使用統一的帕金森氏病評分量表III部分(UPDRS-III)來測量嚴重程度，并使用Hoehn和Yahr評分(H&Y)來測量PD的階段，FAB評估額葉功能。結果與PD-NP相比，PD-P患者存在顯著的額葉功能障礙。因此，FAB可能是一種簡單而有用的床邊工具，對評估患有神經系統疾病的PD患者的額葉功能障礙有一定的實用性。

另一方面，Do等[11]觀察了阿爾茨海默病小鼠模型的下丘腦神經變性情況。AD的病理通常最早發生在皮質和海馬體中，負責空間協調和記憶的領域，并在整個過程中慢慢傳播至中樞神經系統(CNS)。下丘腦基因表達分析表明，在AD的病理前期，炎癥和凋亡相關的 mRNA基因表達增加，Agouti相關蛋白(AgRP)和黑皮質素4受體(MC4R)的基因表達在12周齡小鼠明顯下降。免疫熒光分析揭示POMC(pro-opiomelanocortin)和NPY表達神經元在3xtg-AD模型24周齡時減少。運動訓練對食欲相關神經肽、炎癥和凋亡基因在下丘腦的表達有著戲劇性的作用，可能有助于改善3xtg-AD小鼠模型中的下丘腦功能。

2 神經退行性疾病與幾種特殊蛋白的關系

2.1 阿爾茨海默病(AD)的分子發病機理

2.1.1 Tau蛋白磷酸化

阿爾茨海默病(AD)患者的腦區與記憶相關的最鮮明特征是細胞內神經原纖維纏結(NFTs)和細胞外淀粉樣斑塊。該NFT的主要成分是異常磷酸化和聚集的tau蛋白，從而破壞穩定微管和軸突運輸[3]。最近研究表明纏結導致神經元損失和空間記憶缺陷[12]，從而推斷tau病理學和認知缺陷在AD早期的相關性。

2.1.2 淀粉樣蛋白(amyloid)沉積和Ab寡聚體(AbOs)

淀粉樣蛋白級聯假說表明腦產生的淀粉樣蛋白-b肽(Ab)的積累依次由b-和g-分泌酶切割淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)產生，是阿爾茨海默病(AD)中的一個中心事件。產生的不溶性原纖維最終沉積到AD腦中的細胞外淀粉樣斑塊中。清除系統的缺陷可能導致Ab在腦中的生產與清除之間的不平衡，從而導致隨后的神經元功能障礙和神經變性。然而，越來越多的證據表明，斑塊沉積不是唯一在AD中觀察到的導致損傷的物質。另一方面，Ab寡聚體(amyloid-b peptide Oligomers，AbOs)是導致突觸功能障礙的主要毒素。在這種情況下，斑塊被認為由一個庫組成，AbOs呈彌漫性，可以將可溶性低聚物隔離，直至達到一個生理峰值[13]。報道顯示，AbOs在AD患者的腦和腦脊液(CSF)中累積，并且發現與臨床呈現癡呆癥狀患者的大腦中的突觸有關聯，增加了臨床與它們在AD中角色的相關性。這些研究表明突觸相關的AbOs促進了在突觸結構和組成中的有害修飾，從而導致記憶喪失。AD的認知缺陷引起了相當大的關注，這促進了我們對疾病機制的理解[14-15]。

2.2 α突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)與抑郁癥

在帕金森病(PD)、多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)和路易小體性癡呆中，α-syn單一蛋白的積聚，長久以來都被認為是最直接的主要致病因素之一[2]。最近研究提示，α-syn聚集的構像不同可導致不同的疾病，這些聚集物甚至可以決定個體是否患MSA或PD；其聚集區域的差異可引起不同的行為學改變和組織病理學改變[16]。有學者發現，使用抗抑郁藥有顯著療效的老年抑郁癥患者中存在兩個高表達基因，其中一個正是α-syn基因，α-syn基因參與了α-突觸核蛋白的合成加工，在PD中可見α-syn基因A53T錯義突變。研究還提示，路易小體沉積物存在的腦區和抑郁癥有關聯，包括NE能藍斑區、含5-HT的中縫核，并且抑郁癥能加速PD中腦基底病變的進展[17]。

2.3 突觸粘聯蛋白與自閉癥

突觸粘聯蛋白負責把突觸連接起來。自閉癥患者體內發現有一大類基因突變，都發生在突觸中起粘聯功能的蛋白的編碼基因中[18]。這個家族蛋白中的軸突蛋白(neurexin)位于突觸的信號發放端，而神經連接蛋白(neuroligin)位于突觸的接收端，它們相互作用使得神經細胞之間進行正常的信號傳遞。當它們被發現在自閉癥患者中有突變的時候，研究者才意識到它們的重要性[19]。

2.4 MeCP2蛋白與自閉癥

基因突變可導致蛋白質功能喪失，但某些基因過多也會導致對神經系統的破壞。MeCP2是一個甲基化DNA結合蛋白，具有調控基因表達的重要功能。2009年科學家和醫生發現，在一些嚴重自閉癥患者中，一個甲基化DNA結合蛋白MeCP2(methyl CpG—binding protein 2)的編碼基因出現倍增的拷貝數。經過進一步研究，發現MeCP2蛋白質確實對神經元的突觸功能有重要影響[20]。表明神經系統的發育與功能基因表達的表觀遺傳學調控密切相關，如果調控失調可能導致自閉癥等神經發育性疾病[18]。接下來，研究者們正制作多種轉基因與MeCP2基因敲除的小鼠模型，來觀察如果小鼠攜帶有過多的MeCP2蛋白，是否能表現出類似自閉癥的表型。

2.5 內側前額葉皮層中毒蕈堿乙酰膽堿受體的拮抗作用

Robinson等[21]闡述了內側前額葉皮層中毒蕈堿乙酰膽堿受體的拮抗作用對背景前暴露促進作用的破壞效應。研究表明，膽堿能功能在背景恐懼條件的變異中起作用，稱為背景前暴露促進效應(CPFE)。在CPFE中，通常在相隔24 h的各個階段中，獲取背景表示、背景沖擊關聯以及背景恐懼表達。在每個階段(環境暴露前，即刻休克訓練和測試)之前，全身施用東莨菪堿(一種毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑)擾亂幼年大鼠的 CPFE。背部海馬(dHPC)膽堿能功能對這種作用有顯著貢獻，因為在CPFE的任何單個階段之前局部將東莨菪堿注入dHPC產生與全身施用相同的破壞作用。目前的實驗將這些發現擴展到牽涉CPFE的另一個前腦區域——內側前額葉皮層(mPFC)。研究表明mPFC膽堿能功能是確保CPFE性能成功的必需條件。

2.6 脆性X小鼠功能障礙與脆性X智力低下蛋白

脆性X綜合征(FX)通常被認為是一種發育障礙，由于突變而破壞了脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)的轉錄，FMRP繼而調節其他蛋白質的轉錄和參與生命中未知數量的蛋白質與蛋白質相互作用。除了已知的發育問題之外，可能有一些功能障礙也是由于正在進行的FMRP的缺乏。Siegel等[22]展示了FX模型小鼠在前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)依賴性任務中顯示出了明顯的缺陷。有條件的僅在成年小鼠的PFC中敲除FMRP基因，結果在FX模型小鼠和有條件的敲除FMRP小鼠均觀察到無學習表型和延遲學習的比例增加。這表明FMRP在神經功能中的作用可能與發育失調相脫離，并且PFC功能可以在成年FX腦中恢復[23]。

2.7 神經元型一氧化氮合酶對認知障礙和抑郁樣行為的影響

Zhu等[24]研究了神經元型一氧化氮合酶對戊四氮(PTZ)誘發的認知障礙和抑郁樣行為的影響。作者使用戊四氮(PTZ)誘發慢性癲癇模型，結果確定了神經元型一氧化氮合酶(nNOS)作為觸發信號分子能夠啟動PTZ誘發引起的認知障礙和抑郁樣行為。此外，研究還發現海馬MAPK和PI3K/AKT信號通路都是響應PTZ點燃而被激活，并與海馬中活性氧(ROS)水平的升高相一致。

2.8 犬尿喹啉酸(KYNA)、神經顆粒素(Nrgn)與前額葉皮層認知障礙

N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)和突觸后鈣調蛋白結合蛋白神經顆粒素(neurogranin，Nrgn)已涉及神經和神經精神性疾病，包括阿爾茨海默病和精神分裂癥。研究表明[25]，全身性雙重脂多糖(LPS)注射可增加內側前額葉皮層(mPFC)中的KYNA，伴隨著活化B細胞的核因子κ鏈(NFκB)的磷酸化增加和活化T細胞的核因子(NFAT)激活。mPFC中KYNA的升高可以直接調節NMDA-Nrgn-CaMKII信號，表明影響該途徑的神經炎癥狀態可能與認知功能障礙有關。

3 神經退行性疾病的幾種探索性治療研究

3.1 多巴胺D1增效劑在神經退行性疾病中的治療效用

DETQ是人工合成的多巴胺D1受體的變構增效劑，Bruns等[26]在治療模型中進行了測試確認對D1激動劑有響應。由于DETQ親和力的種屬不同，所有嚙齒動物實驗使用表達人類D1受體的轉基因小鼠(hD1小鼠)。單獨給予DETQ扭轉由低劑量利血平引起的運動性抑郁癥。DETQ也可與L-DOPA發揮協同作用，逆轉較高劑量的利血平所產生的劇烈運動功能的減退。這些結果表明帕金森病的單藥治療和輔助治療均有潛力。DETQ明顯增加乙酰膽堿和組胺在前額葉皮層的釋放，并增加組胺代謝物在紋狀體中的水平。在海馬中，DETQ和膽堿酯酶抑制劑rivastigmine的組合增加乙酰膽堿的程度比任何一個單獨的藥物要高。

3.2 穿心蓮內酯(andrographolide)：一種有前途的治療劑

過度激活神經膠質細胞衍生的先天性免疫因子會誘導引起神經退行性疾病(如工作記憶障礙)的神經炎癥。Das等[27]研究了穿心蓮植物的主要成分，穿心蓮內酯在減輕反應性膠質細胞衍生的工作記憶障礙方面有作用。研究表明，穿心蓮內酯處理后，活性小膠質細胞和反應性星形膠質細胞標記物也下調。穿心蓮內酯抑制小膠質細胞MIP-1α，P2X7受體和其下游信號傳遞介質包括炎性體NLRP3，半胱天冬酶和成熟IL-1β的過度表達。此外，體內迷宮研究表明穿心蓮內酯治療逆轉了LPS誘導的行為和工作記憶障礙，可見，穿心蓮內酯可以預防神經炎癥相關的神經變性，并改善皮層和海馬區域的突觸可塑性標記，提示穿心蓮內酯可能是治療神經炎癥和與記憶障礙相關的神經系統疾病的新型藥理對策。

3.3 維生素E對內側前額葉皮層的保護作用

阿斯巴甜(Aspartame)是一種用于約6 000種無糖產品的人造甜味劑，食用阿斯巴甜可能與各種神經紊亂有關。Jahangir等[28]評價了阿斯巴甜對內側前額葉皮層(mPFC)的作用以及維生素E的神經保護作用。用阿斯巴甜處理的大鼠的mPFC體積、下邊緣體積、神經元數量、神經膠質細胞數量，每個神經元的樹突長度和每個樹突長度的棘突數量減少了7% ～61%。然而，隨著維生素E和阿斯巴甜的消耗，神經元數量、神經膠質細胞數量和大鼠在八臂徑向迷宮中的表現得到改善。可見，維生素E可以改善這些變化。

3.4 電針治療與海馬、前額葉皮層的神經化學變化

電針(EA)已廣泛用于治療腦缺血后的認知障礙。然而，EA的功能機制尚未完全闡明。最近有研究探討GV20和DU24穴位電針是否能通過改變缺血再灌注(I/R)損傷的大鼠海馬和前額葉皮層的神經化學代謝來改善學習記憶能力[29]。結果可見，GV20和DU24穴位EA可能通過增加I/R損傷大鼠HPC和PFC中N-乙酰天冬氨酸和膽堿的水平來改善學習記憶能力。電療法在治療中風和認知障礙方面表現出確定的臨床療效，可改善神經功能缺損和減少腦梗塞體積。先前的研究也表明雙側合谷(LI 4)和太沖(LR 3)穴位的電針會增加缺血半暗帶中NAA的水平，并提高記憶量表評分。

4 運動干預對神經退行性疾病的作用

阿爾茨海默病(AD)是一種以老年人進行性神經退行性疾病為特征的破壞性疾病。流行病學和臨床研究報道，體育鍛煉可能會阻止 AD的進展。Zhang等[30]調查了長期跑步運動對小鼠AD病理級聯反應的影響。結果運動5個月后，在淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積、Aβ面積分數、斑塊數量和大小方面有顯有著改善，同時長期跑步運動可以增加神經元密度并減弱星形膠質細胞的活化。總之，長期跑步鍛煉對Aβ負荷和星形膠質細胞激活具有神經保護作用，這有助于AD的治療。

Azimi等[31]研究了中等強度跑步機鍛煉對Aβ誘導的學習和記憶障礙的影響，以及對負責增加AD動物模型中海馬BDNF的上游途徑的作用。將Abeta顯微注射到海馬的CA1區域，然后在顯微注射后7天將運動組中的動物進行中等強度的平板運動(4周，每周5次)。結果表明，海馬內注射Abeta1-42損害空間學習和記憶，AMPK活性降低，海馬中PGC-1α/FNDC5/BDNF通路被抑制。而中等強度跑步機鍛煉改善了Abeta1-42誘導的空間學習和記憶缺陷，伴隨著恢復的AMPK活性和PGC-1α/FNDC5/BDNF水平。提示通過運動增加的AMPK活性和PGC-1α/FNDC5/BDNF途徑的上調，可能介導運動對Abeta誘導的學習和記憶障礙的有益緩解作用。

Kelly等[32]觀察了急性的高強度運動對黑質和帕金森病前額葉皮層的作用。招募17名PD患者進行運動干預，在運動干預結束時，收集2次休息狀態功能磁共振成像(fMRI)。在一次運動前后使用低頻波動幅度(the amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)檢查PD參與者的運動急性效應。對于運動訓練的PD參與者，檢查臨床變量(即PDQ-39生活質量和MDS-UPDRS)與ALFF值的相關性。結果觀察到，急性運動使右側腹內側前額葉皮層(PFC)、左側腹外側PFC和雙側黑質(SN)內的ALFF信號增加。生活質量與腹內側PFC和腹外側PFC內的ALFF值正相關。鑒于雙側黑質(SN)和PFC在PD患者運動和非運動癥狀中的作用，如果這些區域內的大腦活動急劇增加(如果經常重復，如運動訓練)，則可能成為潛在的運動機制誘導PD特異性的臨床益處。Alkadhi等[33]調查了跑步機運動訓練對AD大鼠模型的齒狀回(DG)和海馬CA1區域中阿爾茨海默病(AD)相關蛋白質分子水平的影響。結果Aβ輸注顯著增加海馬CA1和DG區域中的淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)、分泌酶β位點APP切割酶-1(BACE-1)和Aβ的蛋白質水平。結果還顯示，4周的跑臺運動阻止了兩個海馬區APP，BACE-1和Aβ蛋白水平的增加。然而，鍛煉并不影響正常大鼠中這些蛋白的水平。因此認為，運動可能會改變APP加工途徑的平衡向非致病途徑發展，這很可能是通過增加AD模型大腦中的BDNF水平來實現的。

5 結語

目前關于神經退行性疾病與前額葉皮層神經生物學機制的研究不斷深入，運動干預手段也日益受到重視，本文僅選取幾種常見病癥及一些有啟發性的報道作一概述，旨在引起研究者對該領域的重視，進一步關注相關的學術動態及研究成果，不斷尋求切入點，共同為攻克此類醫療難關而努力。