異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑專利分析

呂世華

摘 要：本文從申請量趨勢、申請人、國別和技術分支方面綜述了異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑的專利申請情況。

2018年7月，美國食品藥品監督管理局批準了全球首款異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑藥物Ivosidenib，該藥物被用于治療IDH1基因突變的復發性或難治性急性髓系白血?。ˋML），而在一年前的2017年8月，全球首款針對IDH2的藥物Enasidenib被獲批上市，適應癥同樣為AML。一年的時間，兩款針對IDH的新藥先后被獲批上市，充分顯示IDH作為抗癌靶點具有充分的開發潛力。

檢索的數據庫和檢索詞

為研究近年來異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑的相關專利申請情況，在CNABS和DWPI專利數據庫中，以“異檸檬酸脫氫酶”、“IDH”為主要檢索要素，以專利分類號C07為輔助檢索要素進行了檢索，數據截止時間為2019年8月26日，共獲得涉及異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑的相關專利申請共計129項。以此文獻集為基礎，進行分析研究。

發展趨勢分析

從全球IDH抑制劑專利申請趨勢來看，該技術領域屬于近十幾年來一個新興的技術領域，2010年之前屬于技術萌芽期，這個時期內僅出現了少數的零星專利申請，2010年之后，進入快速發展期，全球申請量加速上揚，2015年之后維持在約每年25項的水平，需要說明的是，由于專利從申請到公開需要一定的時間，因此，2018年申請的大量申請現在仍處于未公開狀態，這部分數據在統計時存在缺失。

申請人分布

采用DWPI數據庫獨有的CPY字段對申請人的申請量進行了統計，下圖顯示了該領域中申請量較多的重要申請人。

注：AGIO-AGIOS PHARM INC;FORM-FORMA THERAPEUTICS INC;FARB-BAYER PHARM AG;UYCP-中國藥科大學;CTTQ-正大天晴藥業;CENT-賽林泰醫藥;UNAJ-南京大學;NOVS-NOVARTIS AG;CAMM-中國科學院;SHAN-邁同生物科技;MERI-MERCK SHARP & DOHME CORP。

從統計的申請人分布數據來看，AGIO制藥公司的申請量遙遙領先，值得一提的是，目前已經上市的兩款IDH抑制劑藥物Ivosidenib和Enasidenib也均是由AGIO制藥公司開發，顯示了該公司在該領域技術處于領先地位，另外我國的正大天晴藥業，以及中國藥科大學、中國科學院等科研院所也具有一定的申請量。

技術主題分布

對全部專利文獻所涉及的技術主題進行了統計，結果如下圖。其中化合物類專利申請的申請量仍然占據總申請量的大多數，治療用途類專利申請也占據一定的申請量，晶型、組合物和診斷方法僅占少數。在藥物化學領域中，通常認為化合物專利是一種藥物的核心專利，該領域中化合物專利申請占據大多數，顯示全球市場主體對該領域進行新化合物實體的研發熱情較高，該技術處于快速發展期。

技術分支

下面對該領域的技術發展進行總結梳理?；衔飳＠ǔ１徽J為是藥物的核心專利，且目前該領域中的化合物專利申請占據大多數，因此，以下主要以化合物專利申請分析該領域各技術分支的發展。

1、三嗪/嘧啶/吡啶類

此類IDH抑制劑以三嗪/嘧啶/吡啶為母核，該母核進一步被兩個胺基基團和一個環狀基團所取代，CN108912066A是較早公開該類IDH抑制劑的專利申請，該專利申請中公開了Enasidenib，該專利申請已在我國、美國、歐洲、日本和韓國等國家和地區獲得授權，成為Enasidenib的核心專利。此后的2013年，AGIOS制藥公司又申請了多篇涉及同類結構的IDH抑制劑化合物，其中CN105517996A嘗試將Enasidenib中直連于三嗪環上的吡啶環替換為叔丁基、環己基和環己烯基等其他基團，實驗顯示部分化合物針對R140Q（一種IDH2的突變體）的抑制IC50達到了<100nM的水平;US2017107194A1則采用鏈狀基團替換Enasidenib中通過-NH-連接于三嗪環上的吡啶環;CN105593215A對于Enasidenib的改造集中于三嗪環右側所連接的支鏈胺基上;不同于以上多篇專利申請對于三嗪環右側的氨基被進一步取代的設計，CN105492435A嘗試將該氨基進行裸露，所得代表性化合物378針對R140Q酶的抑制IC50小于50nM;此后的CN107922354A、CN107922358A、CN109890806和CN109265444A的主要修飾位點同樣為三嗪環右側的胺基取代基，顯示了該位點是一種有潛力的修飾位點。CN109265444A著眼與研究手性對IDH抑制活性的影響，獲得了如上的一組對映異構體，藥理活性實驗顯示以上的兩種對映異構體在低劑量下抑制2-HG水平的能力顯著優于Enasidenib，是一種成功的嘗試。

2、多酰胺類

該類IDH抑制劑的結構中具有多個酰胺鍵和多個環狀取代基團，其中，在專利申請CN104136411A中公開了化合物Ivosidenib，該專利申請及其同族專利申請已在我國、歐洲、美國、日本和韓國等全球多個國家和地區獲得了專利權，是Ivosidenib的核心化合物專利。此后，多篇專利申請在此基礎上對其進行了結構改造，其中CN109071471A嘗試采用磺酰胺鍵替換Ivosidenib中的酰胺鍵;EP2804850A1則將磺酰胺鍵進一步置于環外;CN109071429A進行了更大幅度的結構改造，將原本存在的右側酰胺環或環胺環替換為磺酰脲基團;CN107556366A將Ivosidenib中存在于兩個酰胺鍵之間的碳原子之間的苯基取代基替換為螺環。總體而言，現有的該類IDH抑制劑的結構修飾主要存在于結構右側環內酰胺鍵的改造。

3、喹啉酮類

喹啉酮類IDH抑制劑是一類結構變化較大的IDH抑制劑，其結構的共性特征為含有一個喹啉酮環或者與之類似的嘧啶并惡嗪酮環，從專利申請文件所公開的信息來看，該類化合物主要是IDH1突變體的抑制劑，但是WO2018111707A1的化合物則可以同時抑制IDH1和IDH2。目前，該類具有IDH抑制活性的化合物尚無成藥，專利申請量總體較少，顯示了其是一種較為新興的結構類型。

4、其他類

除了以上三種結構類型的IDH抑制劑以外，現有專利文獻還公開了多種具體其他結構的IDH抑制劑化合物，包括大環類、稠合三環類、二芳基脲類、苯并咪唑類和甾體類。

小結

IDH是一種較新的抗癌作用靶點，目前僅有兩款藥物上市銷售。近年來日益增長的專利申請量，顯示了該領域已經成為新的抗癌藥物開發熱點。AGIO制藥公司是該領域的領頭羊企業，其他的國內外多家藥企也開始著手于此類藥物的研究，有報道稱，國內圣和藥業的所開發的1類化學新藥SH1573膠囊已通過國家藥審中心的審評審批，獲批臨床，該藥物是一種IDH2抑制劑，顯示國內藥企在該領域也已具備一定的研發實力。

已公開的專利申請文件多為三嗪/嘧啶/吡啶類結構或多酰胺類結構，且結構改造位點趨于集中，顯示了以上兩類化合物的構效關系日漸明晰。另外，現有文獻還進行了其他多種結構類型的IDH抑制劑，雖尚未有上市藥物出現，但為該領域藥物的研發提供了更多可能。

[參考文獻]

[1] 汪龍，汪娟，朱玲娜，程軍，治療復發或難治型急性髓系白血病新藥：ivosidenib[J].中國新藥與臨床雜志，2019（1）：19-22.

[2]盧秀花，治療急性髓系白血病新藥：enasidenib[J].中國新藥與臨床雜志，2018（5）：255-258.

（作者單位：國家知識產權局專利局專利審查協作，江蘇 蘇州215000）