脈沖射頻與短時程脊髓電刺激治療帶狀皰疹后神經痛的比較研究*

王 蕊 孫明潔 于 洋 陳付強

（青島市市立醫院疼痛科 青島市疼痛臨床研究治療中心，青島266011）

帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia, PHN)是一種神經病理性疼痛，是指帶狀皰疹皮疹愈合后持續一個月及以上的疼痛，其疼痛特點是：持續性、燒灼樣痛，跳痛，間歇性針刺樣痛，刀割樣痛，伴有痛覺過敏、感覺異常或感覺遲鈍，嚴重影響病人日常生活[1]。

PHN常用的治療方法包括：藥物治療、神經阻滯及調節治療、局部理療、VZV疫苗和血清抗體注射治療等。目前尚無根治PHN的方法，通常會采取綜合措施來治療帶狀皰疹后神經痛PHN[2,3]。近年來，短時程脊髓電刺激植入術與脈沖射頻調節術均被引入治療PHN。神經病理性疼痛相關炎癥因子如 TNF-α、TGF-β、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-8 已 被證實在神經病理性疼痛中發揮著重要的作用，其水平的增高及減低與疼痛密切相關[4]。越來越多的研究表明，神經病理性疼痛與免疫激活、單胺能神經遞質傳遞障礙、神經營養因子合成與分泌紊亂等有關。損傷的神經、背根神經節、脊髓以及脊髓以上部位都發生了神經損傷引起的免疫細胞浸潤和激活[5]。背根神經節或外周血中的相關炎癥因子水平的變化常被認為是治療PHN的是否有效的實驗室依據。本研究旨在觀察短時程脊髓電刺激植入術與脈沖射頻調節術的臨床療效，并研究TNF-α、IL-1β、IL-8的變化特點，為臨床使用以上療法提供實驗室數據支持。

方 法

1.一般資料

本研究已獲青島市市立醫院倫理委員會批準，所有病人及家屬均簽署知情同意書。符合納入確診帶狀皰疹后神經痛40例病人（20l6年2月至2016年12月）。使用數字隨機表分為短時程脊髓電刺激組（A組，n= 20）與脈沖射頻術組（B組，n= 20）。

圖1 脊髓電刺激植入側位Fig.1 The lead with the electrodes was visualized in the lateral X-ray images.

圖2 脊髓電刺激植入正位Fig.2 The lead with the electrodes was visualized in the anteroposterior position X-ray images.

入選標準：符合PHN的診斷標準，皮膚病變部位位于胸肋部、腹部、腰背部，均為單側神經受損，皮損已治愈，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS) 50～100 mm，帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛持續時間＞ 3月。所有病人均經口服藥物普瑞巴林(150 mg，1/12 h)治療一周，治療效果不佳或者無法耐受藥物不良反應。

排除標準：不符合PHN的診斷標準，伴有糖尿病等慢性疾病或嚴重的心、肺、腎等系統性疾病病人，惡性腫瘤病人，自身免疫性疾病病人，使用免疫抑制劑的病人，皮損未愈合，存在有感染性壞疽，精神病病人及不合作病人。

2.治療方法

短時程脊髓電刺激組（A 組）：病人取俯臥位，使用Tuohy針行硬膜外穿刺，在X線透視引導下將8觸點硬膜外刺激電極（Medtronic 3861型）過硬膜外穿刺針放置于后硬膜外側后間隙（見圖1、2），使其第3、4觸點位于疼痛最劇烈的神經節段。術中電極連接外部刺激器（Medtronic 3861型），初始電刺激參數選擇：脈寬60～80 μs、頻率60～80 Hz、刺激強度0.8～3.2 V。調節加大刺激強度，直至病人相應神經節段的支配區域出現麻刺感，并可覆蓋全部疼痛區域。麻刺感以病人感覺無明顯不適為宜后退出Tuohy針，固定電極導線貼于皮膚上，進行10日體外短時程電刺激治療，并于第10日取出。

脈沖射頻術治療組（B 組）：病人俯臥位，腹部墊薄枕。于患側相應棘突間隙旁開 3.0～4.5 cm為穿刺點，術區消毒，鋪無菌巾。穿刺點局部麻醉（以下簡稱局麻），用射頻穿刺針在穿刺點進針，穿刺針與水平位及軸位大約成角45°，穿刺過程在C形臂X線透視下，使針尖位于側位像在椎間孔后上 1/3象限，正位像位于兩側小關節連線上椎弓根下緣（射頻穿刺針及射頻治療儀：北琪射頻儀R-2000）。通過穿刺針給予 0.3～0.5 ml 造影劑，C形臂 X 線透視，可見造影劑沿神經根走形彌散（碘海醇造影劑）GE公司、C型臂GE850）。運動神經測試，用頻率2 Hz、0.2～0.4 V，相應節段肋間肌顫動且跳動感放射至胸或腹部；感覺神經測試，用頻率50 Hz、0.2～0.4 V，病人自覺麻刺感、溫熱或過電感覆蓋原疼痛區域并向胸或腹部放射（見圖3、4）。

圖3 脈沖射頻正位Fig.3 The position of pulsed radiofrequency needle was visualized in the anteroposterior position X-ray images

圖4 脈沖射頻側位Fig.4 The position of pulsed radiofrequency needle was visualized in the lateral X-ray images

脈沖射頻：根據病人的感受及耐受程度，溫度42 ℃，頻率為2 Hz，脈寬20 ms，脈沖持續時間2個周期，每個周期120 s，兩個周期間隔15 s。

3.評價時間及指標

（1）手術前(T0)及手術后第3天(T1)、10天(T2)抽取病人外周靜脈血，測量血清TNF-α、IL-1β、IL-8值（上海依科賽生物制品有限公司 Human IL-1β Elisa試劑盒EH001，Human IL-8 Elisa試劑盒EH006，Human TNF-α Elisa試劑盒 EH009）。

（2）連續記錄病人術前(T0)、治療后3天(T1)、治療后10天(T2)、1月(T3)、2月(T4)，3月(T5)的簡化McGill評分(short-form McGill pain questionnaire, SF-MPQ)及睡眠質量評分改善情況。SF-MPQ由疼痛分級指數(pain rating index, PRI)中11個感覺類(PRI-sensory, PRI-S)和4個情感類(PRI-affective, PRI-A)對疼痛的描述詞、VAS以及現時疼痛強度(present pain intensity, PPI)3個部分組成。在疼痛分級指數中的感覺類和情感類，所有描述詞均用0～3分別表示“無”、“輕”、“中”、“重”的不同程度，并由此求出總的PRI。VAS則讓病人在0～10分之間量化疼痛的感覺，0分代表無痛，10分代表最痛。PPI中，0表示無痛，1表示輕度疼痛，2表示不適，3表示痛苦，4表示可怕，5表示極痛。睡眠質量評分采用向病人提問“昨晚你睡得如何？”的方式進行評定，0表示很差，1表示差，2表示一般，3表示好，4表示非常好。

4.統計學分析

采用 SPSS 16.0 軟件包進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示，組內比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，不良反應發生率比較采用卡方檢驗，不良反應發生率比較采用卡方檢驗，以P＜ 0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1.病人的一般情況

兩組病人在性別、年齡、病程及治療節段等方面差異無統計學意義（見表1）。術后均接受1～3月的隨訪。

2.TNF-α、IL-1β、IL-8 比較

與治療前 (T0) 相比，治療后3天(T1)、治療后10 天(T2)兩組病人 TNF-α、IL-1β 均降低 (P＜ 0.05)；IL-8治療前后變化差異無統計學意義（P＞ 0.05，見表2）。

3.SF-MPQ和VAS評分

治療后在T1時點SF-MPQ 評分及VAS疼痛評分均降低 (P＜ 0.05)。與術前比較 T2、T3 、T4、T5 的SF-MPQ 評分及VAS疼痛評分均顯著降低（P＜ 0.01，見圖5）。

4.睡眠質量評分比較

與治療前相比，治療后兩組病人各時點睡眠質量評分均顯著改善（*P＜ 0.01，見表3、圖6）。

5.并發癥發生率及效益指標比較

與A組相比，B組并發癥發生率更高，手術時間更長，但是手術費用及住院時間均低，差異有統計學意義（P＜ 0.05，見表4）。

表1 病人一般資料Table 1 General information of patients

表2 TNF-α、IL-1β、IL-8治療前后血清濃度變化比較 (μg/ml,n = 20,)Table 2 The level of serum TNF-α、IL-1β、IL-8 before and after the treatment (μg/ml, n = 20,)

表2 TNF-α、IL-1β、IL-8治療前后血清濃度變化比較 (μg/ml,n = 20,)Table 2 The level of serum TNF-α、IL-1β、IL-8 before and after the treatment (μg/ml, n = 20,)

*P ＜ 0.05，與治療前比較；*P ＜ 0.05, compared with before treatment.

時間/組別(A/B)Time/Group (A/B) TNF-α IL-1β IL-8 T0 0.79±0.1/0.77±0.33 0.14±0.02/0.13±0.03 0.12±0.03/0.12±0.01 T1 0.58±0.13/0.55±0.53* 0.09±0.02/0.11±0.01* 0.11±0.05/0.12±0.02 T2 0.53±0.23/0.52±0.33* 0.08±0.28/0.09±0.02* 0.11±0.03/0.11±0.02

表3 治療前后各時點睡眠質量評分比較(n = 20,)Table 3 The sleep quality score before and after the treatment (n = 20,)

表3 治療前后各時點睡眠質量評分比較(n = 20,)Table 3 The sleep quality score before and after the treatment (n = 20,)

*P ＜ 0.01，與治療前比較 ；*P ＜ 0.01, compared with before treatment.

睡眠質量評分Sleep quality scores T0 T1 T2 T3 T4 T5 1.9±1.2 3.8±0.7* 4.3±0.6* 4.5±0.9* 4.6±1.2* 3.9±0.8*B 1.8±0.9 3.9±0.3* 4.0±0.7* 4.8±0.1* 4.5±0.7* 3.8±0.7*A

表4 兩組病人不良反應發生率、手術時間、手術費用、藥費、化驗檢查費、總費用、住院時間比較 (n = 20,)Table 4 Comparison of side effect rates、time of operation、cost of operation、cost of drugs、cost of examinations、total cost、time of hospital stay (n = 20,)

表4 兩組病人不良反應發生率、手術時間、手術費用、藥費、化驗檢查費、總費用、住院時間比較 (n = 20,)Table 4 Comparison of side effect rates、time of operation、cost of operation、cost of drugs、cost of examinations、total cost、time of hospital stay (n = 20,)

組別(A/B)Group不良反應發生率(%)Side effect rates (%)神經損傷Nerve injury A 0 0 0 58±8.1 13200 1036±332 3847±762 20953±2572 10.3±2.1 B 5* 15* 0 82±10* 2400* 1486±307* 3675±705 11286±1168* 7.6±1.0*氣胸Pneumothorax血腫Hematoma手術時間(min)Time of operation（min）手術費用（元）Cost of operation(￥)藥費（元）Cost of drugs(￥)化驗檢查費（元）Cost of examinations(￥)總費用（元）Total cost(￥)住院時間（天）Time of hospital stay(day)

圖5 治療前后SF-MPQ 與VAS評分的變化 (n = 20,)Fig.5 The SF-MPQ-2 scores and VAS scores of all the patients before and after the treatment (SCS, A group; pulsed radiofrequency group, B group)

圖6 治療前后各時點睡眠質量評分比較 (n = 20,)Fig.6 The sleep quality score before and after the treatment (SCS, A group; pulsed radiofrequency group, B group)

討 論

帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹最常見的并發癥，老年帶狀皰疹病人罹患PHN的比例高達74%（70～79歲）。PHN的產生機制十分復雜，可能是由帶狀皰疹病毒侵犯背根神經節和感覺末梢，破壞了脊髓上行抑制性傳導，導致過量興奮性信號傳入中樞，引起交感傳出纖維激活了外周感受器，使初級感受器的興奮性增高所致及脊髓后根神經纖維受損有關[5]。

PHN的治療十分困難。近年常用的脈沖射頻術(pulsed radiofrequency, PRF)是對射頻熱凝術的改進，通過使用脈沖電流作用于針尖垂直前方的神經, 在神經組織周圍形成高電壓場，間接激活了脊髓背角淺層神經元，改變了神經髓鞘細胞的功能，通過對神經纖維傳導電生理產生抑制而干擾神經沖動的傳導[6]。42 ℃、2 Hz、120 s 是現今臨床常用的標準脈沖射頻參數，本研究結果顯示使用該參數并未造成術后3月之內的神經損傷且鎮痛效果良好，VAS及SF-MPQ評分均顯著減低，結果與Kim[7]、凌地洋等[1]報道的一致。然而，本研究也發現脈沖射頻組病人并發癥發生要高于脊髓電刺激病人，有4例病人發生了諸如氣胸、反復穿刺后血腫等并發癥，手術時間脈沖射頻組也高于電刺激組。這應該與脈沖射頻要多選擇受累神經上下各一根神經做治療有關。

隨著神經調控技術的發展，脊髓電刺激技術已被廣泛應用于神經病理性疼痛的治療中[8]。程控參數的設置，特別是電脈沖密度已成為重要的參數指標。它是指通過設置頻率、脈寬、電壓個體化定量地輸送電刺激能量。革新的理念認為通過提高頻率和脈寬（頻率×脈寬）來改變電脈沖密度增加了每秒電脈沖能力的輸送，從而提高了治療效果[9]。本研究中采用革新的電脈沖密度理念調整程控參數，發現有效控制疼痛的電脈沖密度集中于0.5%～2.5%和7.2%～7.5%之間。但是腰背部PHN病人電刺激的異感隨體位變化較大，個別病人在疼痛緩解的同時伴有一側肢體的不適。這也提示我們在治療PHN時應進一步研究程控參數的設置及電極位置的放置，從而提高治療效果和滿意度[10,11]。本研究發現短時程脊髓電刺激及脈沖射頻治療均能明顯能緩解帶狀皰疹后的神經痛疼痛強度，改善睡眠質量，1周后療效逐漸趨于穩定，可以持續至術后3月，這與楊文榮等人的研究一致[12]。

IL-1可分為兩類IL-1α和IL-1β，循環中有活性的大部分是后者。它可以促進興奮性氨基酸、P物質、緩激肽、氧自由基等的釋放，提高脊髓背角神經元的敏感性，神經損傷時IL-1β水平會增高。TNF-α廣泛分布于中樞、周圍神經系統，在神經損傷早期TNF-α上調可能激活前炎性細胞因子和前損傷性介質的瀑布效應，產生疼痛過敏和異常性疼痛[13]。大量實驗證實TNF-α可作用于外周神經對疼痛的產生和維持有重要作用，應用TNF-α拮抗劑可明顯減輕疼痛。本研究表明：治療后3天和10天的病人的TNF-α、IL-1β水平均較術前降低，但治療3天和10天之間的病人的TNF-α、IL-1β水平變化并無統計學差異，提示短時程脊髓電刺激及脈沖射頻治療通過對脊髓背角神經元的作用均可以從分子水平改變神經遞質的釋放，從而降低神經的敏感性，有效的阻止疼痛過敏及異常性疼痛的發生，并且這種改變并不隨作用時間的延長而變化。但通過對脊髓背角神經元的作用引起循環系統中改變的炎性介質改變的原因，應進一步探究。

IL-8受體廣泛存在于腦內多種細胞，可介導炎癥反應，造成致痛、致炎因子增加進而形成神經病理性疼痛[14]。CEE等研究發現IL-8可使小膠質細胞活化并出現遷移，同時活化的小膠質細胞可以表達更多的IL-8 mRNA，從而觸發更多的致炎致痛物質表達。本研究發現IL-8在治療前后變化差異無統計學意義(P＞0.05)。這表明在已經發生神經病理性疼痛的病人體內IL-8水平在短期治療后并不會發生顯著降低，這一現象可能是基于小膠質細胞活化變形未得到顯著改善，也可能是由于樣本量及觀察時間、檢測方法局限造成。這也提示我們可以進一步研究其在治療后1月、半年乃至1年的變化，以了解其與神經修復、病情緩解的關系，為臨床治療提供思路和依據。

總而言之，本研究使用的兩種治療方法均取得了良好的臨床治療效果，炎癥相關因子水平均有所降低，特別是脊髓電刺激治療后炎癥相關因子的變化為臨床治療PHN提供了理論基礎[15,16]。并且，脊髓電刺激治療病人沒有出現腦脊液漏、感染、肢體無力、機器故障等并發癥，脈沖射頻組病人并發癥發生率卻較高，故脊髓電刺激手術操作的安全性及病人的依從性要高于脈沖射頻手術。綜合各項衛生經濟學指標可見脊髓電刺激手術費用（含臨時電極費用）、住院總費用及住院時間更長，故需醫患雙方權衡。本研究僅觀察了近、中期療效，且臨床樣本較少，缺乏與正常人的研究對比，遠期療效有待于多中心、大樣本研究的進一步觀察。