孕早期胎盤生長因子、Metastin和殼三糖酶活性對預(yù)測子癇前期的價值

黃容弟，王 瑩，賴放穎，梁媚珍，梁廣智，顧仕媛，王勇彬，聶玉梅*（廣東省東莞市石碣醫(yī)院 .婦產(chǎn)科；.檢驗科，廣東東莞 5390）

子癇前期是妊娠期高血壓疾病中一種嚴重疾病狀態(tài)，可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒死亡，發(fā)病率為1.7%～8.0%[1]。由于子癇前期發(fā)病往往比較隱蔽，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，孕婦及胎兒已經(jīng)有不同程度的損傷，因此尋找一種能夠在癥狀出現(xiàn)之前預(yù)測子癇前期發(fā)生的方法意義重大[2]。子癇前期是一個多病因的疾病，其發(fā)病機制與胎盤血管形成障礙、胎盤氧化應(yīng)激反應(yīng)及母體異常免疫反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)胎盤生長因子(PLGF)[3]、KISS-1 基因編碼產(chǎn)物Metastin[4]、殼三糖酶活性[5]等與子癇前期發(fā)病機制有密切聯(lián)系。本研究探討PLGF、Metastin和殼三糖酶活性在預(yù)測子癇前期的價值。

1 資料和方法

1.1 對象與分組

選取2017年5月至2018年12月在東莞市石碣醫(yī)院產(chǎn)科產(chǎn)檢并分娩者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～35歲、單胎妊娠、孕產(chǎn)婦孕前無慢性高血壓、貧血、糖尿病及腎臟疾病史、臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并原發(fā)性高血壓、心臟病、腎病、甲狀腺功能異常者；合并糖尿病、孕前嚴重的蛋白尿者；多胎妊娠、重大胎兒畸形、胎死宮內(nèi)者。根據(jù)隨訪至分娩診斷子癇前期的病例分為病例組，無子癇前期表現(xiàn)，血壓、尿蛋白正常的孕婦作為對照組。子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》。本研究共納入病例組53例(初產(chǎn)婦15例)，對照組104例(初產(chǎn)婦27例)，兩組在年齡、BMI、入組孕周和初產(chǎn)婦比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的基本情況 (±s)

表1 兩組孕婦的基本情況 (±s)

組別對照組病例組n 104 53年齡/歲25.3±2.6 25.7±2.4 2 BMI/(kg/m)27.2±3.4 27.3±3.0入組孕周12.3±0.8 12.2±0.7收縮壓/mmHg 111.9±7.8 a 156.8±12.0舒張壓/mmHg 78.1±8.7 a 108.2±12.5

1.2 方法

在孕11～14 周時收集孕婦血清，檢測兩組血清PLGF、Metastin和殼三糖酶活性。對比兩組孕婦的妊娠結(jié)局及孕早期PLGF、Metastin和殼三糖酶活性，并分析其預(yù)測子癇前期的價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0軟件，選用雙側(cè)獨立樣本t檢驗、χ2檢驗、ROC曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠結(jié)局

病例組新生兒出生體質(zhì)量為(3 418±421) g，低于對照組的(2 823±446) g，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)兒發(fā)生率及新生兒住院率均高于對照組(P<0.01)，詳見表2。

表2 兩組孕婦妊娠結(jié)局的比較 例(%)

2.2 血清PLGF、Metastin及殼三糖酶活性

對照組血清PLGF水平低于病例組，Metastin水平和殼三糖酶活性高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 兩組組孕婦PLGF、Metastin、殼三糖酶活性比較 (±s)

表3 兩組組孕婦PLGF、Metastin、殼三糖酶活性比較 (±s)

與對照組比較：a P<0.01

組別對照組病例組n 104 53 PLGF/(ng/L)402.1±90.8 a 291.0±74.3 Metastin/(pmol/L)1 462.0±370.6 a 1 991.5±412.9殼三糖酶活性/(mmol/L)524.0±208.4 a 702.4±209.9

2.3 血清PLGF、Metastin、殼三糖酶活性診斷子癇前期疾病的價值

PLGF、Metastin、殼三糖酶活性在診斷子癇前期有良好的價值，曲線下面積分別是0.826、0.897和0.794，95%可信區(qū)間下限均大于70%。在取Youden指數(shù)最大值時的結(jié)果作為最佳陽性判斷值，三者的陽性判斷值分別為：323 ng/L、1 708 pmol/L和600 mmol/L，見表4。

表4 PLGF、Metastin和殼三糖活性診斷價值比較

3 討論

子癇前期存在復(fù)雜的病發(fā)病機制，由多種因素參與，目前研究發(fā)現(xiàn)子癇前期主要是與胎盤血管形成障礙、胎盤氧化應(yīng)激反應(yīng)及母體異常免疫反應(yīng)有關(guān)[6]。由于子癇前期的病因和病理生理發(fā)生發(fā)展過程復(fù)雜，所以被納入研究預(yù)測子癇前期的生物標(biāo)志物的種類較多[7]。雖然多種生物標(biāo)志物在子癇前期的發(fā)生發(fā)展過程都有變化[8]，但是目前研究發(fā)現(xiàn)很難單純使用一種生物標(biāo)志物對子癇前期進行預(yù)測，嘗試聯(lián)合多種生物標(biāo)志物對子癇前期預(yù)測是目前研究的熱點。

既往研究證實，妊娠早期PLGF可用預(yù)測妊娠晚期子癇前期的發(fā)生[6]。最近的一項多中心研究結(jié)果顯示，對于具有高危因素的孕婦在孕11～13周檢測PLGF 聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)(Uterine Artery Pulsatility Index, UTPI)對于預(yù)測在<37周發(fā)生子癇前期幾率達75%以上[9]。我們研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦在孕早期血清PLGF較對照組下降，當(dāng)取PLGF 323 ng/L時，敏感度為82.69%、特異度為73.58%，AUC超過75%，提示PLGF預(yù)測價值高。這可能與PLGF參與孕早期胎盤血管形成過程有關(guān)[10]。PLGF與滋養(yǎng)細胞增殖分化、遷移和凋亡等有關(guān)[11]。PLGF表達水平降低將影響胎盤滋養(yǎng)細胞增殖、分化、浸潤和胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的形成，導(dǎo)致胎盤功能不足。

滋養(yǎng)細胞向母體子宮內(nèi)膜和肌層的成功浸潤是人類胎盤形成的關(guān)鍵[12]，腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KISS-1基因在滋養(yǎng)細胞中表達隨孕周增加而逐漸增強，可能作為滋養(yǎng)細胞浸潤抑制基因調(diào)控早孕滋養(yǎng)細胞浸潤行為，蛋白肽Metastin是由KISS-1基因編碼的一段殘基肽片段，是由胎盤組織自身合成，參與整個妊娠期滋養(yǎng)細胞的浸潤調(diào)控[13]。一些與滋養(yǎng)細胞腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細胞浸潤活性與KISS-1基因及其蛋白質(zhì)Metastin表達密切相關(guān)[14]。對子癇前期患者胎盤組織進行蛋白分析，發(fā)現(xiàn)Metastin蛋白的表達量高于正常產(chǎn)婦(P<0.05)[15]。本研究子癇前期孕婦在孕早期Metastin已經(jīng)開始升高，當(dāng)Metastin取1708 pmol/L時，敏感度為79.25%，特異度為75.00%，AUC超過75%，提示KISS-1基因編碼產(chǎn)物Metastin對于預(yù)測子癇前期價值高。

國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦臍帶血殼三糖酶的活性升高，提示巨噬細胞與子癇前期有關(guān)。本研究子癇前期孕婦在孕早期殼三糖酶活性升高，但與PLGF和Metastin相比，殼三糖酶活性預(yù)測子癇前期其ROC缺陷AUC低。

綜上，在妊娠11～14周時檢測PLGF、Metastin和殼三糖酶活性可作為預(yù)測子癇前期發(fā)生的指標(biāo)，但由于樣本量有限，預(yù)測可靠性還需進一步探討。