和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋治療對乙肝肝硬化患者肝纖維化的影響

牛躍輝 文凱華 王華偉

【摘要】?目的?觀察和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者肝纖維化的療效。方法?將180例乙肝肝硬化患者隨機(jī)分為對照組與聯(lián)合組，每組90例，對照組給予恩替卡韋治療，聯(lián)合組給予和絡(luò)舒肝片+恩替卡韋治療，療程6個月，比較兩組臨床療效，血清炎癥因子、肝功能以及肝纖維化的變化情況。結(jié)果?治療后，聯(lián)合組總好轉(zhuǎn)率較對照組明顯提高（P<0.05）;兩組血清IL-6、TNF-α水平明顯降低（P<0.01），IL-10、IL-13水平明顯升高（P<0.01），與對照組比較，聯(lián)合組改善幅度更大（P<0.01）;兩組ALT、AST、TBil水平明顯降低（P<0.01），聯(lián)合組比對照組改善幅度更明顯（P<0.01）;兩組HA、LN、Ⅳ-C以及PC-Ⅲ水平同樣明顯降低（P<0.01），聯(lián)合組比對照組改善幅度更大（P<0.01）;兩組治療過程中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論?對乙肝肝硬化患者應(yīng)用和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋治療，能夠明顯提升臨床治愈率，調(diào)節(jié)患者血清炎癥因子水平，改善肝功能，抑制肝纖維化進(jìn)程，無明顯不良反應(yīng)，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】?和絡(luò)舒肝片;恩替卡韋;乙肝肝硬化;肝纖維化

中圖分類號：R737.11?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.009

慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝），是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所引起的一種全身性感染性疾病，我國約有60%的肝硬化患者是由HBV感染所引起，HBV感染已成為我國肝硬化的主要致病因素[1～2]。乙肝肝硬化作為我國最主要的肝硬化類型之一，已嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生以及纖維隔形成，導(dǎo)致肝硬化與肝纖維化形成，同時伴有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞以及假小葉形成[3～5]。核苷類似物是臨床上治療乙肝肝硬化患者的常用抗病毒藥物，但其抑制纖維化的療效存在局限性，中醫(yī)藥抗肝纖維化有其獨(dú)特的優(yōu)勢[6～7]。本研究旨在觀察和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2017年2月至2018年2月我院收治的乙肝肝硬化患者180例。按隨機(jī)數(shù)字表以1∶1比例分為兩組，聯(lián)合組90例，男61例，女29例，年齡（57.92±8.76）歲，病程（7.82±1.64）年;對照組90例，男58例，女32例，年齡（58.15±8.94）歲，病程（7.69±1.35）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05），具有可比性。

1.2?納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[8]中肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn);②HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL，HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000 IU/mL;③ALT持續(xù)升高≥2×ULN;④入院前未接受系統(tǒng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲肝、丙肝等疾病患者;②非HBV感染所致疾病患者;③近期接受過抗病毒藥物或抗纖維化藥物治療者;④肝衰竭或肝癌患者;⑤不能完成此次研究者。

1.3?治療方法

入院以后兩組患者均接受降酶、護(hù)肝、飲食指導(dǎo)、對癥支持等常規(guī)治療。對照組：給予恩替卡韋（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120038）治療，餐前2小時空腹口服，一次一片（0.5 mg），每日1次。聯(lián)合組：在對照組治療基礎(chǔ)上，給予和絡(luò)舒肝片（陜西摩美得制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20064119）治療，餐后溫水送服，一次5片，每日3次。兩組均治療6個月。

1.4?觀察指標(biāo)

①臨床療效[3]：患者臨床癥狀完全緩解或基本緩解，中醫(yī)癥候總積分下降>90%表示痊愈;患者臨床癥狀明顯緩解，中醫(yī)癥候總積分下降30%～90%表示好轉(zhuǎn);患者臨床癥狀無緩解或惡化，中醫(yī)癥候總積分下降<30%或增加表示無效?？偤棉D(zhuǎn)率=（痊愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%，主癥以0、2、4、6分賦分，次癥以1、2、3分賦分，以主癥與次癥分值之和計算中醫(yī)癥候總積分。②血清炎癥因子指標(biāo)：分別于治療前后取患者靜脈血，選擇ELISA酶聯(lián)免疫試劑盒檢測兩組血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）以及白細(xì)胞介素-13（IL-13）水平變化。③肝功能指標(biāo)：選擇全自動生化分析儀檢測兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）水平變化。④肝纖維化指標(biāo)：選擇ELISA酶聯(lián)免疫試劑盒檢測兩組血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）水平變化。⑤不良反應(yīng)：觀察并記錄治療過程中兩組患者出現(xiàn)胃痛不適、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5?統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理所得數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級分組資料的比較采用秩和檢驗（Wilcoxon兩樣本比較法），檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2?結(jié)果

2.1?兩組臨床療效的比較

治療后，聯(lián)合組的總好轉(zhuǎn)率為92.22%，對照組總好轉(zhuǎn)率為78.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組總好轉(zhuǎn)率更高。見表1。

2.2?兩組血清炎癥因子指標(biāo)比較

治療后，兩組血清IL-6、TNF-α水平顯著降低（P<0.01），IL-10、IL-13水平顯著升高（P<0.01），且聯(lián)合組改善幅度大于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3?兩組肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組ALT、AST、TBil水平顯著降低（P<0.01），且聯(lián)合組改善幅度大于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4?兩組肝纖維化指標(biāo)比較

治療后，兩組HA、LN、Ⅳ-C以及PC-Ⅲ水平顯著降低（P<0.01），與對照組比較，聯(lián)合組改善幅度更明顯（P<0.01）。見表4。

2.5?兩組不良反應(yīng)情況比較

在治療過程中，聯(lián)合組有5例出現(xiàn)胃痛不適、腹瀉等不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例，口服補(bǔ)脾益腸丸后癥狀恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.595，P=0.441）。

3?討論

乙肝肝硬化是由慢性乙型肝炎肝纖維化逐漸進(jìn)展而致的一種慢性疾病，病機(jī)在于“正虛血瘀，本虛標(biāo)實(shí)”，西醫(yī)抗病毒治療雖能夠有效抑制乙肝病毒的復(fù)制，但并不能完全阻止患者肝硬化進(jìn)展，而中藥制劑治療可以有效延緩乙肝肝硬化的相關(guān)報道較多[9]。唐承璐等[10]發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸（由鱉甲、桃仁、牡丹、柴胡、人參、大黃等組成）治療慢性乙肝合并肝硬化患者，能夠抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β表達(dá)水平，促進(jìn)IL-10表達(dá)水平。龍志玲等[11]應(yīng)用愈肝顆粒（黨參、黃芪、丹參、茜草、茵陳、白術(shù)、梔子、重樓等組成）治療慢性乙型肝炎代償期肝硬化患者，治療組臨床療效較對照組明顯提升（P<0.05），肝纖維化四項指標(biāo)明顯低于對照組（P<0.05）。本研究聯(lián)合組臨床總好轉(zhuǎn)率高于對照組，說明恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝片口服治療，療效確切，與上述研究結(jié)論一致。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中醫(yī)藥能夠通過抑制機(jī)體肝臟炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，來阻斷肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)受損肝細(xì)胞恢復(fù)，例如黃芪、當(dāng)歸、赤芍等能夠調(diào)節(jié)免疫功能、抑制肝纖維化活性;鱉甲、黨參、連翹、三七等有活血化瘀、軟肝散結(jié)之效，能夠減輕肝臟炎癥，促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn);郁金、水牛角粉、牛黃等能夠抗炎、健脾養(yǎng)肝、改善血液微循環(huán)以及調(diào)節(jié)組織修復(fù)再生[12～14]。本研究中，治療后，兩組血清IL-6、TNF-α表達(dá)明顯下調(diào)，IL-10、IL-13表達(dá)明顯上調(diào)，聯(lián)合組與對照組相比調(diào)節(jié)效果更好，提示和絡(luò)舒肝片能夠進(jìn)一步抑制機(jī)體血清炎癥因子水平，分析原因主要與和絡(luò)舒肝片的藥方組成有關(guān)，其中白術(shù)健脾益肝、利尿抗凝;鱉甲入肝活血、軟堅散結(jié);郁金行氣解郁、清心涼血;當(dāng)歸調(diào)經(jīng)活血、抗炎止痛;地黃抗凝抗炎、促進(jìn)肝功能恢復(fù);茵陳清熱祛濕、健脾補(bǔ)氣;柴胡理氣調(diào)氣、疏肝順氣，因而和絡(luò)舒肝片能夠起到疏肝理氣，活血化瘀，清化濕熱的作用。核苷類似物恩替卡韋能抑制病毒復(fù)制，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，在此基礎(chǔ)之上聯(lián)合和絡(luò)舒肝片治療，進(jìn)一步減輕炎癥引起的肝細(xì)胞損傷，降低肝纖維化程度。

研究表明，和絡(luò)舒肝片能夠降低CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化損傷，其作用可能是通過調(diào)節(jié)TGF-β1上調(diào)表達(dá)抑制肝臟纖維化，還可能通過調(diào)控Smad3mRNA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改善肝纖維化指標(biāo)水平[15]。另外，研究發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿能夠促進(jìn)肝臟星狀細(xì)胞的增殖以及膠原蛋白活化，而和絡(luò)舒肝片組的大鼠組織內(nèi)乙酰膽堿的含量明顯低于模型組，表明和絡(luò)舒肝片可能是通過下調(diào)乙酰膽堿的表達(dá)，來抑制星狀細(xì)胞的活性，從而延緩肝纖維化的進(jìn)展[16]。本研究中，兩組肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)在治療后明顯得到改善，與對照組比較，聯(lián)合組改善幅度更明顯，表明和絡(luò)舒肝片對患者肝功能、肝纖維化具有更好的改善作用。和絡(luò)舒肝片主要由白術(shù)、鱉甲、郁金、當(dāng)歸、地黃、茵陳、柴胡等疏肝通絡(luò)、清熱化瘀的藥方組成，肝纖維化的特點(diǎn)與中醫(yī)“積聚”“黃疸”相似，進(jìn)一步表明和絡(luò)舒肝片能夠?qū)σ腋胃斡不颊咂鸬矫黠@優(yōu)化肝功能、抗纖維化的作用。

綜上所述，和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者，能夠明顯提升臨床好轉(zhuǎn)率，緩解患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，有效延緩疾病進(jìn)展，值得臨床推廣。

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